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【摘要】 脑是甲状腺激素(TH)作用的主要靶器官之一,尤其是在脑的发育阶段。胚胎期是脑发育的关键阶段,在这一阶段,胎儿脑的发育在不同阶段分别受母体与胎儿TH的单独及双重作用,其机制较为复杂,到目前为止,仍有很多问题尚未解决。近十几年,在这一领域的研究取得了巨大进展,对很多以前存在争议的问题提出了新解释。本文主要基于这些近展,对甲状腺的组织学来源、TH的分泌调控,特别是TH在胚胎期脑内的变化及其对脑发育的影响作简单阐述。
【关键词】 甲状腺激素;胚胎期;脑发育
Abstract:Brain is one of the target organs of thyroid hormones(TH).TH plays a crucial role during all stages of brain development.Embryonic phase is of great importance to brain development.In this phase,the maternal and fetal TH act independently or together on fetal brain at different stages.During the last decade our understanding of the complex role of TH in embryonic brain development has increased and contributed to resolving previously discordant hypotheses.In this review,we addressed the thyroid histology and endocrinology,and the role of maternal and fetal TH in embryonic brain development.
Key words:thyroid hormones;embryonic phase;brain development
甲状腺激素(thyroid hormones,TH)对脑发育的影响在过去几十年中有大量的研究,尽管仍有很多问题还未解决,但最近十几年来取得了巨大进展。大量实验研究及流行病学研究结果表明TH是维持脑正常发育的必要激素之一[1],TH参与调控了细胞的迁移、树突和轴突的生长、突触的形成、髓鞘的形成以及胶质细胞的增殖[2],而这些都是脑发育的基础。大量研究表明,不管是在发育期间还是在成年期,脑都是TH作用的主要靶器官之一[3],而其中胎儿及刚出生的发育期机体对TH尤其敏感,这一时期机体TH的异常将导致脑的不可逆损伤。TH主要包括三碘甲状腺原氨酸(T3)及四碘甲状腺原氨酸(T4),其主要生理功能是促进机体各种细胞的能量代谢,而后来研究表明TH在调控机体的发育过程中也发挥了极为重要的作用,特别是对维持脑的正常发育。TH的具体作用大部分均通过动物实验研究而来,其中大鼠、小鼠及绵羊等都是研究TH对脑发育影响的较好动物模型[4],而人群中甲亢及甲减的高发病率也为研究TH对脑发育的具体作用提供了大量的流行病学数据。除此以外,由于各种原因所导致的妊娠期意外死亡的胎儿也为这一方向的研究提供了宝贵的标本。随着各种技术和检测方法的进步,甚至可以在妊娠期在体研究胎儿TH的变化情况,这些都为研究的进展提供了基础。甲状腺对机体的影响大致可分为三个阶段:阶段1,在胎儿TH产生之前,这一阶段机体主要受母体TH水平的影响;阶段2,胎儿TH产生之后到分娩之前,这段时间机体受母体TH与胎儿TH的双重支配;阶段3,在出生之后,此时机体完全由自身所产生的TH支配[5]。本文主要基于这些研究成果,对甲状腺激素的产生及其调控机制,以及胚胎期(阶段1与阶段2)甲状腺激素与脑的相互作用作一简单综述,重点阐述不同发育阶段TH的变化情况及其对脑的不同影响。
1 甲状腺组织学来源及其分泌功能
1.1 甲状腺的组织学来源
甲状腺激素由甲状腺滤泡上皮细胞合成分泌而来,而正是这种单一的细胞构成了机体最大的内分泌腺体甲状腺。滤泡上皮细胞聚集形成甲状腺滤泡,并分泌TH,TH与甲状腺结合球蛋白(TBG)结合后,储存在滤泡腔内,从而有控制性地逐步释放进入血液[6]。目前研究认为,甲状腺滤泡细胞由来源于内胚层的前体细胞演变而来[7],通过对脊椎动物的研究发现,甲状腺的发育过程大致可以分为以下几个步骤:首先,一小群细胞从原咽处向外迁出;接着,这群细胞迁移到达气管前壁[8];最后,这些前体细胞开始增殖并分化成为甲状腺滤泡上皮细胞。此外,还有一些其它细胞,如神经嵴来源的C细胞,与内胚层来源的甲状腺前体细胞一起参与了甲状腺的形成[9]。任何原因引起的这一发育过程的异常,都将导致先天性甲状腺功能减退,尽管这一疾病已相当常见,但事实上关于甲状腺器官发生及其具体机制,还知之甚少[10]。已有的研究表明,妊娠期的长短与胎儿在出生时的发育成熟程度对甲状腺的发育影响很大。通常认为,妊娠期较短的动物出生后甲状腺发育成熟程度较低,其发育过程仍较活跃,而妊娠期较长的动物,如骆驼(妊娠期1213个月)等,在其妊娠最后阶段,甲状腺即已发育成熟并具备较强的分泌功能[11]。甲状腺在不同发育时期的结构和功能在SD大鼠、狗、猪以及人体内都有大量的研究,从而得出了不同发育时间(从妊娠第0天开始)与甲状腺的发育程度及功能变化之间的相互关系,但究竟这些与发育时间相关的功能变化在本质上只是反映一种发育过程,还是其变化直接影响了与年龄相关的甲状腺或非甲状腺疾病,以及影响程度有多大,仍存在一定的争议。
1.2 甲状腺激素的分泌及调控
由甲状腺滤泡合成分泌到血液循环中的化合物主要有三种形式:四碘甲状腺原氨酸(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)和逆三碘甲状腺原氨酸(rT3),它们分别占分泌总量的90%、9%和1%,其中T3的生物学活性约为T4的5倍,且引起生物效应所需的潜伏期短,而rT3无生物学活性。在循环血液中,大部分的T3都是由T4经过脱碘作用转化而来,这一转化过程主要是通过脱碘酶来完成,其主要有三种类型,Ⅰ型脱碘酶(D1)、Ⅱ型脱碘酶(D2)及Ⅲ型脱碘酶(D3)。其中D1主要功能是将T4转化为T3,以及将rT3转化为T2,提高血清T3水平,并清除机体rT3,它主要表达在肝、肾及甲状腺等器官内,但在中枢神经系统(CNS)内未见有D1的表达[12]。D2主要功能是将T4脱碘转化为T3,其活性受TH水平影响较大,在甲状腺功能亢进时其活性降低,而在甲状腺功能减退时其活性增高,因此,D2对调节机体局部T3的平衡作用重大,它主要表达在脑、垂体、棕色脂肪组织、甲状腺及骨骼肌等器官[13]。D3的主要功能是催化T4脱碘生成rT3,并可将T3转化为无生物学活性的T2,它主要表达在脑、皮肤、胎儿的各种组织、胎盘及子宫,尤其是在母体和胎儿的结合部位,其表达量相当丰富,如脐动脉与脐静脉等组织,其次,D3在神经细胞内表达也相当丰富,而这种细胞也是高表达甲状腺激素受体(TR)的细胞[14]。因此,总体来说,T4可以通过D1、D2激活成为有活性的T3,也可通过D3而转化成无活性的rT3或T2,从而通过这两条正反调节途径而达到平衡。在发育期间,血清TH水平一般都较低,并且由于脱碘酶的作用可在组织与血清之间形成浓度梯度,这对机体的发育至关重要,不同类型脱碘酶通过在表达时间和分布上的差异,对TH的生物学作用在时间和空间上进行调控[15]。D3在发育期机体中的表达量较高,相对于成年机体而言,其在胚胎期分布要更为广泛,这使TH对机体的作用在系统上由低血清浓度进行限制,在局部由高表达D3来进行限制。
TH的合成和分泌主要由促甲状腺激素(TSH)作用于甲状腺滤泡上皮细胞的鸟苷酸环化酶来调控,但还有其它一些途径也参与维持血清TH浓度的精细调节[16]。其中,血清T3与T4浓度过高可通过反馈作用抑制垂体分泌TSH,也可通过抑制下丘脑释放促甲状腺激素释放激素(TRH),从而抑制垂体TSH的释放[17]。其中T3主要通过与核内甲状腺激素受体结合,调控相应的基因转录而发挥作用。T4主要由脱碘酶转化成T3而发挥作用,也有研究发现T4可直接调控TSHβ基因表达。TRH主要通过PKC通路而发挥作用[18]。总的来说,TSH主要通过TRH刺激分泌而进行正向调节,通过TH抑制分泌而进行负向调节,从而达到平衡。在发育期间,下丘脑垂体甲状腺轴在未成熟的婴儿体内与其在妊娠期胎儿体内功能基本一样,且其成熟成度与妊娠时间直接相关,与TH水平关系不是很大,垂体甲状腺轴在妊娠第37周才开始产成熟,而 TH对TSH的反馈作用在胎儿出生后6周开始逐渐建立[19]。因此,在这一过程中有很多因素都参与调控了血清TH水平以及不同类型TH水平之间的平衡。因此,TH合成、分泌和代谢的紊乱都可以造成TH功能的紊乱,而其合成和分泌主要受碘、酪氨酸及下丘脑垂体甲状腺轴成熟程度的影响,而其代谢则主要受脱碘酶的影响[20]。
此外,发育期间脑内TH的作用还取决于不同时期和不同细胞细胞上的TR的表达情况,TR主要由TRα及TRβ两个基因来编码[21],TRα主要分为TRα1、TRα2和TRα3,但只有TRα1具备结合T3的能力,TRβ分为TRβ1、TRβ2和TRβ3(T3 binging isoforms),只有TRα1、TRβ1和TRβ2被认为是真正的TR,因为只有它们能够结合DNA调控基因表达,TRα1在胚胎期脑内即有表达,而TRβ在出生后才开始表达。TR与细胞内脱碘酶和脑内TH水平一起参与调控TH对脑的作用[22]。
2 胎儿TH产生之前母体TH对胎儿脑发育的作用
这一阶段在人主要指妊娠的前1012周[23],也有文献认为这一阶段一直持续到第18周[24],在大鼠主要是妊娠第17天以前。在这一时期,胎儿甲状腺滤泡上皮细胞还未发育成熟,不具备合成分泌TH的功能,其脑内所有TH均来自于母体,而关于这一阶段TH对脑的发育是否有直接作用还存在争议。脑内大部分神经干细胞及皮层神经元均产生于这一时间,脑内各种细胞的迁移在这一阶段也已经开始,但神经元的成熟、突出的生长及突触的形成还尚未开始[23,24]。
尽管人的甲状腺在妊娠第1阶段(前3个月)即具备合成碘化物的功能,但真正具备合成分泌功能要到接近1820周,与垂体门脉系统的发育时间大致相同。通过高敏感性放免法(RIA)检测发现,在妊娠第910周人的脑组织中即可检测到T3,它在脑组织的浓度可从第10周的约0.27 ng/g(湿重)上升到第18周的0.48 ng/g(湿重),而在这一时期,T3在循环血液中还检测不到,但在妊娠中期时,其浓度可上升到成年机体水平的34%,比既往推测的浓度要高很多。随着方法学的进展,经阴道超声引导穿刺技术和RIA技术的结合,在妊娠第5.811周即可检测到T4、T3和rT3.T4在体腔液中的浓度与母体水平直接相关,而T3只为T4的1/10,但rT3的浓度却相当高,说明在这一时期,胎盘屏障发挥了重要作用[2527]。由于这些激素只能被一过性的检测到,所以其在这一时间段的生物学作用仍受到置疑。
随着穿刺技术和RIA技术的进步,可以检测到胎儿血清中的TH水平,更重要的是能够直接检测到胎儿FT4的技术也已经出现了。研究发现,在妊娠第17周的血清(最早的时间报道为第13周)中可检测到T4,但其浓度只为母体的1/100,T3的浓度则更低,而此时FT4的浓度却已经接近母体水平,其来源可能主要为母体来源的FT4透过胎盘屏障而来。因此,在母体FT4降低时,哪怕其它TH水平均为正常,胎儿FT4水平都会受到较大的影响。最近又有研究表明,D3不仅高表达于胎盘屏障,而且在妊娠早期胎儿皮肤、肺、小肠和尿道上皮表达量都很高,这也从侧面证明了在妊娠早期胎儿就已经接触到了TH[28,29]。
TR在妊娠早期的表达情况也从侧面证实了胎儿早期脑的发育已经受到了TH的影响。有研究表明,在妊娠第9周时,大脑皮层即开始表达TR基因,而到第18周时,其表达量可增高10倍,更为重要的是尽管此时T3的浓度很低,但这些TR与T3的结合率可高达2530%,这充分说明此时TH已经对脑的发育产生了生物学作用[2527]。还有研究通过RTPCR检测了妊娠8.113.9周时脑组织内不同TR亚型的表达情况,发现TRα1是其主要的表达形式[30],并且发现TRα1基因的表达情况与母体TH水平相关,当母体TH水平下降时,TRα1基因表达下降,受体结合率也降低[31]。
通过对妊娠期1320周不同脑区D1、D2和D3表达情况,以及T4、T3和rT3的浓度变化的研究,发现D2和D3的表达随着TH的变化而在时间和空间上发生相应的变化[32,33]。研究表明,在这一时间段胎儿脑内T3是由T4在局部通过脱碘酶D2转化而来。在大脑皮层D2表达量较高,而D3较低,与之相反,在小脑T3浓度较低,在妊娠中期以后才开始升高,所以在这一时间段以前,小脑D3活性也是所有脑区最高的。在其它脑区,如中脑、基底节、脑干、脊髓和脑干,T3浓度也较低,而这些脑区D3活性也很高,直到妊娠中期结束后,情况才开始反转。这些研究结果证明,T3对妊娠中期以前的脑发育确实存在影响,而此时胎儿体内所有TH均来源于母体[29]。D2和D3的相互作用维持了脑对T3需求的平衡,D2将T4转化为有生物学活性的T3,而D3可使T4和T3失活,保护机体不受过高T3的毒性作用。
综上所述,在机体发育的早期,即胎儿TH产生之前,在胎儿脑内已经出现TH、TR及D2、D3,这说明T3参与调控了这一阶段的脑发育。且在这一时期,D2和D3的表达对维持局部组织T3的平衡作用重大,此时胎儿TH的唯一来源是母体FT4,因此,只要母体FT4出现异常,即可影响到胎儿脑内TH的异常以及TH与TR的结合率,从而影响脑的发育。综合对这一阶段的研究结果,可得出以下结论:(1)TH在胎儿自身腺体发育具备分泌功能之前即可出现在胎儿脑内;(2)这些TH来源于母体FT4;(3)在胎儿自身TH出现之前,脑内已经表达D2和D3,其功能是维持局部组织TH平衡;(4)TR在胎儿自身产生TH之前也已出现在胎儿体内,特别是啮齿类动物脑内,虽然这些受体的出现并不代表其有生物效应,但有研究表明这对胎儿神经发育作用显著。
3 胎儿TH产生之后TH对脑发育的影响
主要指人妊娠的第2和第3阶段(后6个月),在大鼠指妊娠的最后4天,在这一时期,胎儿甲状腺滤泡上皮细胞已经具备合成分泌TH的功能,胎儿脑同时受胎儿及母体双重TH的支配。
在这一发育阶段,早期有大量关于T4、T3、rT3、TSH和TBG在胎儿血液中浓度的研究,但是这些研究所采取的样本大都是流产或是意外死亡的胎儿[34]。随着超声介导穿刺技术的发展,可以从妊娠1237天胎儿脐带中取血而不打断胎儿和母体之间的联系,甚至可以进行在体研究[35,36]。这些研究表明,T3和FT3在整个妊娠期较成年或母体水平而言,都相当低,而T4和FT4随着胎龄的增长而逐渐升高。在这一时期下丘脑垂体甲状腺轴的反馈功能尚未发育成熟,Beeston等发现在胎儿TSH和FT4之间的联系要到出生后才能建立,并且他发现在这一时间段内,胎儿血液中TSH浓度较母体和成年水平都高,这说明胎儿体内TSH并非来自母体,也不是由垂体甲状腺轴的反馈所致,其真正的来源仍未研究清楚,其功能也不是很清楚[36]。最近有研究报道,在胎儿脑内和原代培养的人星形胶质细胞上发现了TSH受体的表达[37],进一步研究表明,该受体激活后,不通过经典的THcAMP途径起作用,更为有趣的是,它可以直接调控星形胶质细胞D2的表达[38]。还没有证实这一作用是否在胎儿脑发育过程中也存在。如果TSH的作用被阐明,或许可以解释为什么胎儿体内FT4升高而不反馈性抑制TSH释放这一问题。
胎儿T4和FT4水平在子宫内就已经达到很高水平[39],而此时胎儿本身的合成分泌功能还不能达到其循环血液中TH的水平,此时母体来源的TH仍是胎儿体内TH的重要来源,这可能也是为什么早产儿会表现出甲状腺功能减退的原因。随着妊娠期的延长,胎儿循环血液量的增大也增加了对母体来源的FT4的需求,并以此来维持胎儿自身的TH水平。对胎盘上D2和D3的表达量研究表明,随着妊娠期的延长,两者的活性都相应降低[40,41],这也说明一方面胎儿对母体来源的TH需求量在增大,另一方面,胎儿自身的合成功能也在逐步增强。
由于伦理学的原因,对妊娠晚期胎儿TH水平与脱碘酶的表达活性变化之间的联系的研究资料非常少,并且已有的研究都是在一些由于各种原因而意外死亡的早产儿上进行的,由于其死亡原因复杂,因此得出的结论也不一定全是由妊娠时间的不一所引起[33,42]。
Vulsma等研究发现,母体对胎儿T4的供应会一直持续到分娩。他通过检测7名在出生时甲状腺发育障碍、不具备合成TH功能的胎儿脐带血T4,发现其水平为3570 nmol/L,大约相当于正常胎儿的3060%。Vulsma还通过对15名刚出生的先天性甲状腺功能完全障碍的胎儿血液中TH水平的研究,发现他们从母体上获得的TH水平与前一研究相当。这些证据充分说明母体对胎儿TH的供应会一直持续到分娩结束[43]。通过对妊娠期甲减大鼠的研究发现,当其T4水平下降为正常胎儿3060%时,其D2活性会升高,从而在一定程度上减轻T3的缺乏[44]。因此,我们可推测,在妊娠晚期的胎儿,其脑内D2活性的下调会是一个持续的过程,并与T4水平相关,从而防止脑内T3的缺乏。
综合对这一阶段的研究结果,我们可得出以下结论:胎儿TH产生后,母体TH对其仍是一个重要的不可缺少的补充;母体T4持续供给胎儿直到脐带分离,这一点对预防胎儿T3减少很重要;母体T3、T4对胎儿影响并不等效,胎儿T3大部分来自母体FT4,在胎儿体内通过D2转化为T3,而母体T3则对胎儿影响不大,因此,如果母体在妊娠期FT4下降(哪怕此时母体T3水平正常或稍高),胎儿T3水平会受到影响。胎儿脑对T4过高有一定抵抗力,即母体T4水平过高对胎儿影响不大,但对T3则无抵抗力,即胎儿循环血液中的T3过高,则其脑内T3必然升高。
4 展望
虽然针对于妊娠期胎儿脑内TH的变化情况、TR表达情况以及脱碘酶活性情况的研究取得了很多有意义的成果,这些结果也从一定程度上支持和阐明了TH在发育期间脑内所起的作用,但要想完全阐明其具体机制及其相互关系尚需时日。尽管前期研究发现脱碘酶在维持局部T3水平中的作用显著,但是关于脑内不同区域在哪个阶段D2活性开始升高以及D3活性开始降低,我们还知之甚少,最近有研究表明,D2转录后翻译的调节过程可能在调控D2活性中发挥了很大作用,这种作用并不依赖于基因表达[45,46]。而在TR的研究方面,发现在发育过程中存在TR抑制物和激活物的表达,从而控制不同发育阶段不同脑区对TR的敏感性[47]。这些都是非常有意义的成果,而其它一些有意义的研究方向,我们认为主要有以下几个方面:妊娠期间调节胎盘屏障对TH通过效率的机制研究;影响机体对T4利用效率的相关因素研究,包括脱碘酶不同亚型所起的作用研究及影响其表达变化的调控因素;在胎儿体内,将TH转运入脑的相关载体蛋白及作用的研究;针对母体TH下降或完全缺乏时,胎儿自身甲状腺所能发挥的作用研究,以及对这种情况的有效预防或治疗措施;胎儿在妊娠早期对TH过高是否像大鼠一样具备高耐受性,尚缺乏有针对性的研究;妊娠期TSH高表达的来源及其作用尚需进一步研究,而在早产儿体内,其迅速降低的原因也值得进一步研究;在妊娠期中期TH对神经干细胞和神经前体细胞的具体作用及其机制的研究;在妊娠早期TH对脑的具体作用研究,以及这一阶段TH缺乏对机体所产生的影响。
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