阴囊Pagets病

　　Pagets disease of scrotum

　　Nan Xunyi, He Dalin, Xing Junping, Wang Mingzhu, Yang Zhishang, Zhang Yue, He Hui, Li Ruixiang, Li Xuecheng

　　(Department of Urology, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)

　　ABSTRACT: Objective  To improve the understanding, diagnosis and treatment of Pagets disease of scrotum and reduce the misdiagnosis. Methods  The data of 3 patients with Pagets disease of scrotum were analyzed retrospectively with literature in the biological behaviour, staging, pathogenesis, diagnosis and treatment of the disease. Results  One patient with recurrence underwent local excision of the lesion and then radiotherapy. So far, no tumor recurred during the 6 months followup. Extensive excision of the lesion, bilateral inguinal lymphadenectomy and skin flap grafting were performed on the other patient in stage Ⅳ and followed by combining therapy. The patient died from extensive matastasis 7 months postoperation, although he remained productive. The third patient received no treatment and his condition was worsened. In addition, we designed a new staging system for the disease. Conclusion  The local excision of the lesion and combining therapy in patients in stage  Ⅳ can improve the quality of life and survial rate. Surgery and radiotherapy postoperation are optimal for the patients with recurrence. The new staging system for the disease can be used to evaluate accurately the condition of the patients and it is practical and instructive to establish an appropriate treatment.

　　KEY WORDS: malignant tumor of scrotum; Pagets disease; extramammary Pagets disease

　　摘要：目的  进一步提高对阴囊Pagets病的认识，做到早期诊断，减少误诊率，提高治疗效果。方法  结合国内外文献，从对本病的生物学行为、分期、发病机理及诊断和治疗等方面对本组3例阴囊Pagets病进行全面的分析研究，并提出了新的见解。结果  例1系复发性阴囊Pagets病，经再次手术切除加术后放疗，至今已随访半年余，无瘤健存；例2属ⅣA期，行病变广泛切除、双腹股沟淋巴结清扫、皮片植移术，术后辅以综合治疗，虽荷瘤生存，但尚能完成部分日常工作，疗效尚属满意，但终因肿瘤广泛转移于出院7个月左右死亡；例3未手术治疗，病变略有增大。另外我们对本病提出了新的分期方法，对本病的生物学行为及Ⅳ期患者和复发患者的治疗亦提出了我们新的见解，并取得一定效果。结论  对Ⅳ期患者采用手术加术后综合治疗能改善生活质量，延长生存期。复发患者仍以手术加术后局部放疗为宜，可获满意疗效。此外，我们提出的新分期法能准确评估病情，对临床制定适宜的治疗方案有很强的指导价值。

　　关键词：阴囊恶性肿瘤；Pagets病；乳腺外Pagets病

　　我院1999年-2004年共诊治3例阴囊Pagets病，现结合文献重点讨论本病的生物学行为的特殊性，并对Ⅳ期患者是否进行手术治疗，并提出我们对本病分期修改、补充的新方案，以便提高对本病的认识，减少误诊，提高治疗效果。

　　1  临床资料

　　本组共3例患者，年龄54-69岁，平均62.6岁；病程最短2年，最长18年，平均9年。

    例1：复发性阴囊Pagets病。4年前因阴囊左侧出现红斑、瘙痒等表现，在外院按阴囊湿疹诊治，历时2年不愈且病变扩大始活检，病理诊断为阴囊Pagets病。于2000年1月住院手术治疗，术后病理诊断同活检结果，切缘和皮下阴性。因故未放疗，一直情况良好。直至2004年2月发现同侧阴囊再次出现小红斑，痒，局部粗糙，疑阴囊Pagets病复发，住院手术切除，病理报告阴囊和小部分阴茎皮肤Pagets病，切缘、基底无肿瘤组织。术后预防性放疗一疗程出院，至今半年余无复发，情况良好，追问病史约20多年前有过量沥青接触史。

　　例2：患者以阴囊皮肤炎症、湿疹先后在多个医院诊治不愈，病程长达18年，病变由阴囊左侧逐渐扩展，延至整个阴囊、部分阴茎、会阴区耻骨上区以及左股部分皮肤。龟头、包皮高度水肿，双腹股沟淋巴结增大变硬。病变区大部分被溃烂、肉芽颗粒替代，渗液散发恶臭味。入院前1月活检诊断为Pagets病始住院。CT示腹主动脉旁淋巴结增大，癌转移。手术广泛切除可见病变及双侧腹股沟淋巴结清扫加皮片移植覆盖创面，伤口延期愈合。病理报告Pagets病双腹股沟淋巴结转移。术后局部放疗、全身化疗、中药治疗辅以免疫治疗等。荷瘤出院后尚可胜任部分工作，半年后死亡（全身广泛骨转移）。

　　例3：以阴囊左侧湿疹先后诊治7年，病变由约2.5cm×1.5cm逐渐扩展至阴囊左侧2/3和部分阴茎根部皮肤。久治不愈始活检，病理报告为阴囊Pagets病。劝其住院手术治疗，且已排定手术日期，但因故未治出院。至今随访半年，病变未好转且略有扩大。

　　2.1  临床表现 

　　阴囊Pagets病属乳腺外Pagets病的一种较常见类别\[12\]，近10年来报道逐渐增多，其发病率呈上升趋势。据不完全统计国内截至2004年已超过70余例。本病临床表现在病初几乎均为阴囊侧皮肤出现红疹，痒，皮肤粗糙，抓破渗液，继病变扩大、溃烂等，但与正常皮肤境界清楚。大多数患者有既往以阴囊皮炎、湿疹在门诊诊治史。由于本病临床表现呈湿疹样皮损改变，故本病又有湿疹样癌之称\[35\]。阴囊Pagets病多数进展缓慢，病程相对较长\[11\]。王栋等报告\[1\]15例中6例病程10年，唐伟等\[5\]报告平均病程为35.1个月。本组病程为2-18年，平均9年。本病多发生于60-70岁老年人\[910\]。Zoll等\[6\]报告30例乳腺外Pagets病中6例阴囊部位患者平均发病年龄60.3岁，本组62.6岁，与国内外文献报道基本相符。但国内杜高社等\[3\]报道平均年龄为46岁，提示阴囊Pagets病也可见于非老年患者。

　　2.2  生物学行为 

　　阴囊Pagets病的生物学行为、临床表现不尽相同，差异较大，其原因值得探讨。从文献报道中可以看出多数学者\[1,11\]认为本病属病变进展缓慢、恶性程度低的癌，其生物学行为相对稳定。而另外一些学者如Kim等\[7\]则提出Extramammary Pagrts Disease(EDPD)被认为属伴有侵袭行为的恶性肿瘤，并报道1例阴囊Pagets病发生肝转移患者。2000年Zoll和Zeitouni\[6\]报告30例EMPD总复发率44%，而阴囊Pagets病复发率为50%。国内3份\[1,3,5\]研究报告中本病复发率波动在22%-28.5%之间，即约1/5或近1/3阴囊Pagets病外科手术切除后可能再复发。本组例1，4年前手术治疗，术后未预防性放疗而复发，由此可见本病的生物学行为存在较大差别。一些病人生物学行为活跃，具有较强的侵袭和转移行为，向内脏（肝、肺）和远隔淋巴系统转移，如本组的例2腹主动脉旁淋巴结转移。另外一部分病人其生物学行为则表现相对稳定，外科治疗后预后好，可数年以至更长时间无复发，健康生存\[11\]。出现以上生物学行为差异的机理尚不尽清楚，有待研究。我们认为与下述情况密切相关：一是国内外各作者报告分析观察病人的数量不同，以及治疗后随访时间的长短互不一致；二是笔者认为癌的“异质性”是导致阴囊Pagets病的生物学行为差异的主要机理之一。本病的上述特殊生物学行为提示临床医生在判断此病预后时应依照具体病情个体化对待的原则，一定要严密随访观察。外科手术彻底切除病变加上预防性放疗等综合治疗是防止复发的重要措施。切勿对待所有病人均认为其生物学行为稳定，忽略其有转移活跃的一面而持过于乐观的态度。

　　2.3  分期 

　　关于阴囊Pagets病的分期，目前多数作者\[3,5\]均依照Ray\[8\]1977提出的阴囊癌的4期分期法评估阴囊Pagets病的分期。Ray分期法：A期有两个亚型，A1病变局限于阴囊，A2局部病变扩展，侵犯邻近结构（阴茎、会阴、睾丸或精索等）；B期有区域淋巴转移但可切除或存在可切除的区域淋巴结转移；C期有区域淋巴结转移病变，已不能切除；D期有远隔转移（超过区域淋巴结）。鉴于阴囊Pagets病本质上不同于阴囊鳞癌等其他肿瘤，而是一个独立的恶性肿瘤，因此继续沿用Ray B分期难免有其不全面之处；加之正确、严格的分期有利于准确评估肿瘤在诊治时的具体状态，对指导临床制定治疗方案有重要的实用价值。故笔者提出以下的改良分期方案，供参考。本方案亦将此少见的肿瘤分为4期，具体如下：

　　Ⅰ期病变以阴囊皮肤为主，可同时伴有部分扩展伸延邻近区域的皮肤，此期分为3个亚型；

　　ⅠA期：病变局限于阴囊某一侧皮肤，直径<3cm。

　　ⅠB期：病变超过阴囊缝，侵犯对侧阴囊皮肤，或病变虽限于一侧皮肤但>3cm而<5cm。

　　ⅠC期：病变超过阴囊皮肤，可有部分阴茎或阴阜、会阴以及腹股沟、耻骨上区等某处皮肤受侵犯。

　　Ⅱ期除阴囊等处皮肤有Pagets病变外，伴有表浅淋巴结转移，此期又分为两个亚型；

　　ⅡA期：除以阴囊为主的皮肤病变外伴某一侧腹股沟淋巴结转移。

　　ⅡB期：除以阴囊为主的皮肤病变外伴两侧腹股沟淋巴结转移。

　　Ⅲ期除有阴囊等处皮肤病变和腹股沟淋巴结转移外同时伴有深层的髂淋巴结转移，此期亦分两个亚型：

　　ⅢA期：仅伴有某一侧髂淋巴结转移。

　　ⅢB期：伴有两侧髂淋巴结转移。

　　Ⅳ期除阴囊发生Pagets病理改变外，已有远隔淋巴结转移（如腹主动脉旁等）或有其他脏器转移（如肝脏、肺脏等）。此期分3个亚型：

　　ⅣA期：腹主动脉旁淋巴转移。

　　ⅣB期：内脏转移如肝或肺。

　　ⅣC期：多脏器转移或腹膜后淋巴伴内脏转移并存。

　　2.4  发病机制 

　　阴囊Pagets病属乳腺外Pagets病的一种类型，其发生机理目前仍不尽清楚。Kim等\[7\]1999年报告提到Pagets细胞和EMPD(extramammary pagets disease)的起源问题时强调不尽清楚，但作者结合文献报道提出EMPD发生可能是多病灶形式从表皮和皮肤附属器上皮中发生，长出。设想表皮内Pagets细胞是一种多能细胞发生癌性变化（转变）或者汗腺腺癌向表皮内的转移。国内文献中夏同礼\[2\]，王栋等以及张石生等\[1,4\]报道本病发病机理有三种学说：①表皮内的Pagets细胞起源于下方汗腺癌，沿汗腺管分泌至表皮；②由表皮细胞直接恶变而来，是一种特殊类型的表皮原位癌，进而侵及下方的汗腺和邻近器官；③由一种尚不清楚的癌基因突变引起，能产生多中心的上皮致癌效应\[8\]，作用于表皮可致Pagets病，作用于其他上皮产生汗腺癌或内脏器官肿瘤。我们认为阴囊Pagets病和人体其他部位恶性肿瘤一样发病机理不全清楚，但是各种原因导致体内致癌基因被激活或抑癌基因失去活性甚或两者并存是阴囊Pagets病的最基本发病机制。

　　2.5  治疗 

　　归纳国内外作者文献报道对阴囊Pagets病的治疗方案，尤其对Ⅰ、Ⅱ期，甚至Ⅲ期，几乎一致认为外科手术广泛切除病变，切除距病变2cm以上为首选治疗方案。但值得讨论的是如何对待Ⅳ期患者的原发病灶，我们认为对Ⅳ期患者在病人体质可接受情况下，不要放弃治疗，而应积极地尽可能广泛切除可见病变，对不能缝合的大创面可采用皮片植皮术覆盖。这样的结果能最大限度地减少病人的瘤负荷，为后续的综合治疗（化疗、放疗以及增强免疫、中药辅助）打下了良好基础，既提高了生存质量又延长了生存期。切除原发病变对转移病变有限制发展甚至缩小作用。本组例2采用广泛局部切除、双腹股沟淋巴清扫术，皮片植皮3-4周后伤口愈合，给予增强免疫治疗，中药（康莱特注射液200CC，VD每日一次，21d为一疗程）以及随后全身化疗等，虽体内还存在转移病变，但大大提高了生活质量，患者可自行大小便，下床活动，胜任部分日常工作。由于阴囊Pagets病中有1/5-1/2数年后随访出现复发，故除ⅠA期外均应综合治疗。有文献报道\[10\]采用环磷酰胺、顺氯氨铂等治疗原发皮损后，转移病灶缩小。放疗也有一定的防止复发效果。对复发性阴囊Pagets病强调仍以外科手术治疗为主，术后辅以放疗、中药、化疗为宜。总之，在对本病的治疗中有三点值得更进一步探讨：①手术切除范围固然应参考不小于距离病变2cm的原则，但更应强调术中对切缘进行冰冻活检，以病理证明切缘阴性为准，否则不只限于2cm距离；②除ⅠA期外其他不同分期患者均应施行综合治疗，提高疗效，减少或防止复发；③对Ⅳ期病人似应积极施外科手术，对可见病变的广泛切除，既可减少瘤负荷，又有利于提高综合治疗效果改善患者的生存质量，延长患者生存期。

　　2.6  鉴别诊断 

　　阴囊Pagets病临床表现和许多疾病相似，容易误诊。据戴波等\[12\]报告28例阴囊Pagets病初诊中25例误诊，高达89%，故应重视其鉴别诊断。但最终确诊仍需依靠病理学检查。临床上常易混淆的有阴囊皮肤鳞癌、阴囊湿疹、基底细胞癌，恶性黑色素瘤以及Kaposi肉瘤等，尤其应与阴囊Bowen氏病鉴别\[2\]。Bowen氏病因1912年Bowen\[9\]首先报告而得名，它是皮肤黏膜的鳞状细胞原位癌，亦称表皮内癌。阴囊Pagets氏病和人体其他部位皮肤的Bowen病一样，任何年龄段均可发生，但此病多发生于中老年人。临床表现病初为小红色脱屑斑伴搔痒和灼疼，逐渐扩大融合，去除表面脓、血痂后可见糜烂溃疡，经久不愈，病变与正常皮肤境界清楚。该病极易与Pagets病混淆，但只要对可疑病例及早进行活检，不难确诊。该病治疗亦是手术切除为首选治疗方案，一般预后较好。

　　参考文献：

　　\[1\]王栋，李长岭. 阴囊Pagets病的诊断和治疗(附15例报告) \[J\]. 中华泌尿外科杂志, 2000,21(3):175176.

　　\[2\]夏同礼. 现代泌尿病理学 \[M\]. 第一版. 北京：人民卫生出版社出版, 2002:664.

　　\[3\]杜高社，陈长虹，田淑霞，等. 阴囊Pagets病9例的诊断和治疗 \[J\]. 现代泌尿外科杂志, 2003,8(2):8687.

　　\[4\]张石生，王彐桂，白进良，等. 阴囊Pagets病6例的诊断与治疗 \[J\]. 现代泌尿外科杂志, 2003,8(2):7677.

　　\[5\]唐伟，谯体义，陈在贤. 阴囊Pagets病(附7例报告) \[J\].  临床泌尿外科杂志, 1999, 14(4):165169.

　　\[6\]Zollo JD, Zeitouni NC. The Roswell Park Cancer institute experience with extramammary Pagets disease \[J\]. BJ Dermatol, 2002, 142:5965.

　　\[7\]Kim JC, Kim HC, Jeong CS, et al. Extramammary Pagets disease with aggressive behavior: A report of TOW cases \[J\].  J Korean Med Sci, 1999,14:223226.

　　\[8\]Ray B, Whitmore WF JR. Experience with carcinoma of the scrotum \[J\]. J Uol, 1997,17:741744.

　　\[9\]罗宏，李元，王传麟，等. 阴囊Bowen病3例报告 \[J\]. 中华泌尿外科杂志, 2001, 22(9):555.

　　\[10\]王家壁. 皮肤科疑难病诊断 \[M\]. 北京：中国协和医科大学出版社，2002: 509514.

　　\[11\]董志伟，谷铣文. 临床肿瘤学 \[M\]. 北京：人民卫生出版社，2002: 1164.

　　\[12\]戴波，叶定伟，方银忠，等. 阴囊阴茎Pagets病28例报告 \[J\]. 中华泌尿外科杂志, 2004, 25(6):427.

　　作者简介：南勋义，男，临床泌尿外科教授,主任医师，对诊治泌尿系肿瘤和男性病有较多的经验.

　　(西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安  710061)

　　(编辑  卓选鹏)