前列腺癌内分泌治疗的合理选择

　　关键词：前列腺癌；内分泌治疗

　　自从1941年首次报道以来，前列腺癌的内分泌治疗即在临床上得到广泛应用\[12\]。经过长期的观察和研究，目前其适用范围已不仅仅局限于对晚期患者的缓解治疗，还包括对早期患者根治术前的新辅助治疗、术后的辅助治疗以及对治愈性治疗后生化复发患者的治疗等。内分泌治疗本身并无治愈效果，甚至其能否延长患者寿命也没有定论，因此对前列腺癌患者选择内分泌治疗时，必须权衡不同治疗方式的利弊，以及对患者生活质量可能造成的影响，方可作出合理决策\[3\]。从治疗方式而言，前列腺癌的内分泌治疗可分为三类，即去势治疗、抗雄激素单药治疗以及联合以上两类治疗的最大雄激素阻断治疗。

　　1  去势治疗

　　去势治疗的目的是使血清睾酮浓度降低至去势水平。去势水平的定义目前并无统一的标准，一般认为睾酮降低到治疗前基线值的5%-10%以下即可判断达到去势水平，但也有学者认为去势水平应该以血清睾酮低于50ng/dL，甚至以低于20ng/dL为标准\[34\]。去势治疗包括外科去势和药物去势两种，其常见的副作用包括性欲降低、勃起功能障碍、阵发性潮热、乳房胀痛及女性化、性格改变、认知能力下降以及长期处于低雄激素状态下所导致的骨密度下降、贫血等。外科去势(睾丸切除术)是去势治疗的金标准，手术操作简单，几乎没有并发症，可以在局麻下进行。手术方法包括普通双侧睾丸切除术及双侧睾丸白膜下切除术，两种手术在降低睾酮的作用上并无差别，而后者具有美观、心理创伤较小等优点。由于外科去势的主要缺点在于对患者造成负面的心理影响，因此随着等效的药物去势药物的出现，其应用范围越来越小。但是，由于睾丸切除可以在最短的时间内(3-12h)使睾酮达到去势水平，因此对骨转移病灶导致急性脊髓压迫的患者，可以作为应急治疗，从而尽快缓解症状。药物去势是指在不切除睾丸的前提下，通过使用药物使睾酮浓度达到去势水平，可选药物包括己烯雌酚、黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)以及LHRH拮抗剂，三者在治疗效果方面无显著差异。己烯雌酚是经典的去势药物，但具有明显的心血管毒性，即使减量至1mg/d服用，其发生心血管并发症的发生率仍高于手术去势的对照组。近年来，鉴于广泛使用的LHRHa价格昂贵并且同样具有一定副作用，以及有研究显示己烯雌酚对部分激素非依赖性前列腺癌具有治疗效果，其临床使用被重新加以认识。为了减少己烯雌酚的心血管毒性，可尝试通过非口服给药，或者在使用同时服用华法林或小剂量阿司匹林，但后者似乎效果并不理想\[57\]。总之，己烯雌酚目前不能作为药物去势的一线选择。LHRHa是目前使用最为广泛的去势药物，由于在注射初期会出现一过性睾酮升高，因此初次用药的前两周需同时服用抗雄激素。这种一过性睾酮升高可能导致临床症状的加剧，如骨痛、急性尿潴留、梗阻性肾衰、脊髓压迫以及高凝状态导致的致命心血管疾患，这也是此类药物的主要副作用，用药初期加用抗雄激素并不能完全杜绝此类现象的发生。另外约10%患者注射LHRHa后睾酮无法达到去势水平，这部分患者可能需要改用外科去势的方法进行治疗\[8\]。LHRH拮抗剂是较新的去势药物，使用后不会导致睾酮的一过性升高及临床症状的加剧，但由于可能产生严重的过敏反应，故美国FDA仅批准其在晚期前列腺癌患者无其他可选去势方法的情况下使用\[9\]。

　　2  抗雄激素单药治疗

　　抗雄激素类药物能与前列腺癌细胞核内的雄激素受体结合，启动细胞凋亡、抑制细胞增殖。根据化学结构的不同，可以分为甾类与非甾类两种。

　　2.1  甾类抗雄激素  以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，此外还包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羟孕酮等，但总体疗效低于CPA。甾类抗雄激素除了有阻断雄激素受体的作用外，还有抑制垂体分泌LH及肾上腺分泌若雄激素的作用。此外，高浓度的醋酸甲地孕酮兼具细胞毒性作用。CPA单药治疗晚期前列腺癌的中位生存期短于戈舍瑞林，其远期随访的总体存活率及癌特异性存活率与福他胺单药治疗相仿\[1011\]。由于没有量效相关研究，因此无法确定CPA的最佳治疗剂量，一般推荐每次100mg，每日2-3次。由于CPA降低血清睾酮，因此具有性趣降低、勃起功能障碍等副作用，少数患者出现乳房胀痛、心血管毒性及肝脏损害。

　　2.2  非甾类抗雄激素  常用的有：尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)及比卡鲁胺(bicalutamide)。这类药物作用机制单一，仅仅是与雄激素受体结合，因此又称为纯抗雄激素。纯抗雄激素能够与垂体雄激素受体结合，从而干扰了睾酮的副反馈调节作用，最终导致部分用药患者血清睾酮浓度的升高。由于纯抗雄激素不降低睾酮，因此具有对性功能无明显影响的优点，也不会产生去势治疗中的体能下降及骨质疏松等副作用。服用上述三种药物后乳房胀痛、乳房女性化、阵发性潮热的发生率相似，根据它们各自具有的其他副作用，目前认为比卡鲁胺的安全性和耐受性最佳。尼鲁米特国内尚未上市，也未得到批准用于前列腺癌的单药治疗。氟他胺服用方法为250mg, tid，由于其需要在肝脏内转化为活性药物形式羟基氟他胺，因此药物具有肝脏毒性。轻度的肝脏损伤如氨基转移酶升高等往往在停药后具有自限性(发生率约为10%)，但也有报道服用氟他胺后致命性肝脏损害的发生率为3/10000，高于普通人群10倍，因此服药期间应定期检查肝脏功能\[12\]。较早期的研究表明，单用氟他胺 750mg/d与DES 3mg/d对比，氟他胺组治疗失败的时间较短(9.7 vs. 26.4月)，说明单用氟他胺的治疗效果低于药物去势。比卡鲁胺药物半衰期长，可每日单次服用，故用药依从性较好。药物不需经肝脏代谢即具有药理活性，因此无明显肝脏毒性，主要副作用包括男性乳房发育、潮红等。较近的研究表明\[13\]：虽然50mg/d服用比卡鲁特效果不能达到去势治疗，但以150mg/d剂量服用比卡鲁特与药物或外科去势比较，在总生存率、疾病进展时间(随访6.3年)等方面无统计意义的差别，而且在维持性功能、生活质量方面优于去势组。同时由于比卡鲁特药物副作用较小，因此在314例服用比卡鲁特的患者中，仅1.3%的患者因无法耐受药物副作用而停药。

　　3  最大雄激素阻断

　　由于去势治疗后血清中仍有残留睾酮，来自于肾上腺的弱雄激素在前列腺内也可转化为双氢睾酮，因此在去势治疗基础上，联合使用抗雄激素理论上可以最大限度地阻断雄激素对前列腺癌生长的促进作用。关于最大雄激素阻断是否优于去势治疗以及单用抗雄激素治疗已有大量的研究，但不同的研究由于选择药物的不同以及试验方法的差异，因此得到结论莫衷一是。近年来的几项荟萃分析显示，最大雄激素阻断较单纯去势治疗有微弱的优势，5年存活率可提高近5%\[1416\]。但是，如此微弱的治疗优势在临床应用过程是否具有实用价值尚待商榷，而且还要考虑治疗费用、副作用、生活质量影响等诸多方面因素。以上简单回顾了前列腺癌内分泌治疗的几种基本方式，在临床选择内分泌治疗时还需要考虑治疗时机的问题。对于具有骨痛、血尿、排尿梗阻等明显症状的晚期前列腺癌患者，立即采取适当的激素治疗手段以控制症状是必须的。而那些没有临床症状的晚期前列腺癌患者，是即刻开始激素治疗还是等待出现临床症状后再进行治疗则存在诸多争论。这类患者包括局部进展期前列腺癌及无症状的转移性前列腺癌患者。几项大样本的临床随机对照试验对这类患者在不同治疗时机进行激素治疗后的临床效果进行了报告。二十世纪60年代，美国退伍军人局泌尿外科协作组设计的几项有关前列腺癌激素治疗的临床对照试验中涉及了激素治疗时机的选择问题\[1718\]。如在VACURGⅠ\[17\]中，入组患者均为无症状性晚期前列腺癌患者，其中528例局部进展期患者和426例转移性癌患者被随机分为安慰剂组(延迟治疗组)和即刻去势组。试验结果显示即刻激素治疗可以推迟疾病进展的时间，但远期癌特异性存活率却无统计意义差别。此后对VACURGⅠ的临床试验分析显示，由于较多入组患者在治疗过程中应用了己烯雌酚(DES)，而此药物具有临床公认的心血管系统副作用，因此可能导致一些患者虽然可能从即刻治疗中获益，但由DES导致的心血管并发症可能掩盖了真实治疗结果的观察。VACURGⅡ试验\[18\]中将DES的用药剂量由5mg降低至1mg，结果显示即刻治疗组能够延长存活年限，但对原始患者资料进行分层研究发现，只有高级别肿瘤患者组才能从即刻治疗中受益。此外，由于1mg己烯雌酚并不能有效抑制血清中的睾酮浓度，因此在VACURGⅡ试验中部分患者并没有接受有效的激素治疗(与VACURGⅠ对比)。英国医学研究委员会(MRC)设计了类似的随机对照试验\[19\]。938例局部进展期或者无症状性转移性前列腺癌患者被随机分为即刻激素治疗组(外科去势或者LHRHa药物去势)和延迟治疗组。在超过10年的随访时间内，延迟治疗组患者出现尿路梗阻、病理性骨折、脊髓压迫的比例明显高于即刻治疗组，其发生率接近即刻治疗组的两倍。随访期间，即刻治疗组患者无论从死亡人数还是从癌特异性死亡人数上均明显低于延迟治疗组(P≤0.001)。对没有骨转移的患者，此差别更为显著。当然，即刻治疗也存在缺点，如治疗带来的副作用及心理压力，以及早期开始治疗后相关的医疗费用问题，因此在临床工作中仍需结合患者病情及承受能力加以实施。

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　　上海第二军医大学长海医院泌尿外科，上海  200433　

　　作者简介：孙颖浩(1961)，男(汉族)，教授，博导. 研究方向：前列腺的早期诊断和综合治疗. Email: sunyh@medmail.com.cn   

　　(编辑  胡爱玲)