中晚期前列腺癌内分泌治疗临床分析

【摘要】  目的 探讨内分泌治疗中晚期前列腺癌的临床疗效以及前列腺特异性抗原(PSA)在临床诊疗中的价值。方法 对内分泌治疗的中晚期前列腺癌患者进行随访，并结合临床资料进行分析。结果 共获访70例前列腺癌患者，其中死亡18例，获取完整随访资料者56例，96%患者临床症状得到改善，血清PSA下降[治疗前(107.37±187.67)ng/mL与治疗后3月(32.25±123.52)ng/mL, t=3.57, P<0.01；治疗前与治疗后6月(37.49±172.00)ng/mL, t=3.34, P<0.01；治疗后3月与治疗后6月，t=-0.682，P>0.05]。结论 内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段，可明显控制疾病进展，改善尿路梗阻等症状，但对于伴有下尿路梗阻的患者，是否结合经尿道前列腺电切术(TURP)进行治疗，仍然需要进一步探讨。

【关键词】  前列腺癌；内分泌治疗；前列腺特异性抗原

    The clinical analysis on endocrine therapy of late prostate carcinoma

    Han Yili, He Dalin, Wang Mingzhu

    (Department of Urology, The First Hospital of Xian Jiaotong University, Xian 710061, China)ABSTRACT: Objective  To investigate the clinical effect of endocrine therapy in patients with late prostate carcinoma and the clinical value of PSA. Methods  70 patients with prostate carcinoma who underwent endocrine therapy were followed up and analyzed according to clinical data. Results  70 cases were followed up ,18/70 cases died. 56/70 cases have total clinical data. Clinical symptom in 96% patients improved, PSA decreased [Before the treatment (107.37±187.67)ng/mL vs. 3 months after treatment (32.25±123.52)ng/mL, t=3.57, P<0.01; Before the treatment vs. 6 months after treatment (37.49±172.00)ng/mL, t=3.34, P<0.01; 3 months after treatment vs. 6 months after treatment t=-0.682, P>0.05]. Conclusion  Endocrine therapy is an important method in the treatment of prostate carcinoma, and can control the disease and improve clinical symptom. But there are still debates that endocrine therapy combined with TURP treat low urinary tract obstruction.

    KEY WORDS: prostate cancer; endocrine therapy; prostate specific antigen (PSA)
   
　　 近年来，国内前列腺癌发病率呈明显上升趋势，但由于各种原因，多数患者就诊时已经属于中晚期，失去根治性前列腺切除的机会。对于中晚期前列腺癌，内分泌治疗不仅仅是一种姑息性治疗手段，也是一种有效的治疗手段。本文对我院近年来前列腺癌患者的临床资料进行回顾性分析，报道如下。

    1  资料与方法

    1.1  临床资料  本组70例，年龄53-82岁，平均68.5岁。多以排尿梗阻、血尿以及转移症状等为主要临床表现。患者均经前列腺穿刺活检或因前列腺增生行开放或经尿道电切术后病理检查证实。

    患者入院后，均按照诊疗标准进行直肠指诊，PSA检测，同位素骨扫描，胸片，盆腔MRI或CT等检查，明确疾病的分期分级。根据疾病进展、身体情况、年龄等，首次治疗均选择内分泌治疗，治疗方案包括应用联合雄激素阻断、选择双侧睾丸切除术或LHRHA联合应用雄激素拮抗剂氟他胺或比卡鲁胺。部分患者联合应用放疗。少部分患者接受姑息性经尿道前列腺电切术(TURP)。

    1.2  疗效判定  对内分泌治疗的患者进行随访，随访内容包括：①PSA，治疗前和治疗后3、6个月行血清PSA检测，此后每半年检测1次。抽血前排除任何前列腺检查，如前列腺按摩、经直肠超声等。治疗后血清PSA存在不同程度的下降提示为有效；②临床症状改善情况，治疗有效包括转移性骨痛减轻、自觉排尿梗阻症状减轻。③影像学检查，骨扫描提示转移病灶缩小，或无扩大；前列腺相关检查提示前列腺体积缩小或无增大；胸部影像学检查肺部无新发转移灶提示病情稳定或好转。

    1.3  统计学处理  采用SPSS 11.5统计软件包对相关数据进行t检验，以P<0.05为有统计学意义。

    2  结    果

    本组随访70例患者，随访时间0.5-6年，随访方式采用门诊或电话随访。其中18例死亡，目前生存52例。获取完整随访资料者56例。56例中，临床分期：A期1例，B期6例，C期14例，D期35例；Gleason 分级1级1例，2级9例，3级16例，4级26例，5级4例。其中49例首诊为中晚期前列腺癌。对49例中晚期前列腺癌患者临床资料进行综合分析。

    随访资料显示96%患者治疗反应良好，下尿路症状得到不同程度缓解。随访同位素显示骨转移病灶得到控制，2例甚至骨转移灶消失。经直肠B超显示前列腺体积缩小或无增大。

    随访病例中共死亡18例，1例为脑血管意外死亡，17例死于前列腺癌并发症如严重血尿、衰竭等。生存时间为10-71月，前列腺癌并发症死亡率占随访患者24.29%，平均生存时间为(30.16±18.70)个月。

    随访显示内分泌治疗前后PSA出现下降趋势。尤其在治疗反应良好患者中。治疗前PSA平均为(107.37±187.67)ng/mL，治疗3月平均为(32.25±123.52)ng/mL，治疗6月后平均为(37.49±172.00)ng/mL。治疗前和治疗后比较差异有统计学意义(P<0.01)，而治疗后3、6月比较差异不明显(P>0.05)。多数患者PSA在治疗半年内降至正常范围或接近正常值，显示治疗反应良好。而在死亡病例中，多数患者PSA下降缓慢，甚至上升。另外1例从发病到死亡时PSA均小于1ng/mL。

    3  讨    论

    前列腺癌的内分泌治疗已有60多年的历史，近20年来，对于晚期前列腺癌病例，全雄激素阻断治疗逐步成为最常用的内分泌治疗方法。

    大多数前列腺癌细胞对雄激素敏感，因此初发的前列腺癌多是雄激素依赖的。全雄激素阻断采用双侧睾丸切除或促性腺激素释放激素类似物结合非类固醇类雄激素拮抗剂，阻断睾丸和肾上腺所生成的双氢睾酮，引起前列腺癌细胞凋亡，从而缩小瘤体和转移灶，达到改善临床症状的目的。文献报道全雄激素阻断可延长患者总生存期，并延长无进展生存期12个月，从而可提高5年生存率[1]。

    目前，直肠指检、血清PSA测定、B超前列腺穿刺活检是诊断前列腺癌的基本方法，尤其是PSA的临床应用为前列腺癌的早期诊断提供了很大帮助。PSA检测在前列腺癌的诊断中具有较高的敏感性和特异性而日益受到重视，但PSA仍有其诊断盲区。从本组资料中看，PSA水平正常者共4例，约占8.16%，位于4-10ng/mL灰区者5例，占10.2%，对这部分患者目前强调综合诊断即直肠指检、前列腺B超、CT或MRI、PSA以及PSAD、PSAV等以提高前列腺癌的早期诊断率。

    血清PSA不仅被广泛用于前列腺癌的早期诊断、临床分期，而且也应用于疗效监测和预后判断。本组患者在经内分泌治疗后，血清PSA出现明显下降。绝大多数治疗反应良好者，血清PSA在6月内可降至正常水平，而且较长时间内保持低水平。排尿困难和骨关节疼痛等症状得到改善，因此内分泌治疗可延迟疾病进展，从而延长生存时间。

    本组前列腺癌相关死亡病例PSA水平变化显示以下特点：①血清PSA水平极高，治疗后下降缓慢，且保持较高水平，其中1例死亡时PSA高达3430ng/mL；②治疗后可以下降至正常，随着治疗进行，逐步上升；③PSA并不显示升高，始终保持在正常范围内，这可能与肿瘤分化差相关。以上特点提示肿瘤对内分泌治疗可能不敏感，或在治疗过程中逐步对内分泌治疗不敏感。因此，我们在治疗过程中，应注意观察PSA水平变化，发现出现以上情况时，应当考虑二线药物治疗、化疗或局部姑息性放疗。

    内分泌治疗过程中，进行规律的PSA监控可以更早发现生化学复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的复发标记物，不可以单独作为随访检查。这是由于治疗后约有15%-34%的患者发生临床进展，其PSA水平可正常[2]；而且在一些低分化或未分化肿瘤中，PSA水平在治疗前后可一直处于正常水平。本组1例患者从发病到死亡PSA水平始终小于1ng/mL。考虑其原因，可能与肿瘤的分化差相关。因此对于这些病例的长期随访，需要结合其他辅助检查，单凭血清PSA检测是不够的。

    内分泌治疗的另一目的可以解除尿路梗阻，恢复排尿通畅，以提高患者的生活质量。目前认为前列腺癌综合治疗后前列腺体积明显缩小主要为抗雄激素治疗所致。文献报道应用缓退瘤治疗前列腺癌使前列腺体积明显缩小[3]。本组病例中，部分治疗反应良好者术后行经直肠B超显示前列腺体积呈不同程度缩小。

    目前，多数国内外学者认同TURP在改善前列腺癌患者下尿路梗阻症状中的作用。认为TURP虽不能治愈前列腺癌,但可作为前列腺癌姑息性治疗措施及解除其下尿路梗阻的有效方法。而且对于单纯移行带前列腺癌以及PSA升高，但反复穿刺活检阴性者，TURP对前列腺癌有一定诊断意义[4]。根据以上理论，孙颖浩等[5]认为TURP是前列腺癌姑息性治疗及解除膀胱出口梗阻的可靠方法,对于C、D期的前列腺癌或年龄>70岁且预期寿命<10年的前列腺癌患者，如果有明显的下尿路梗阻症状或由此引起反复尿路感染、出血、尿潴留、肾功能不全、膀胱结石等，可以反复手术。

    但也有部分学者存在不同意见。Gnanapragasam等研究显示，在46例行TURP治疗的前列腺癌患者中，43%患者不能术后如期拔除尿管，37%患者术后1年内出现再次手术、尿潴留、尿失禁等并发症。因此认为TURP对前列腺癌以及下尿路症状并无作用[6]。

    根据本组病例随访显示，大多数就诊患者首诊时均存在不同程度的下尿路梗阻症状，其中部分病例开始诊断为前列腺增生症，行TURP或开放性前列腺手术时发现前列腺癌。也有少部分患者在内分泌治疗前行姑息性TURP，但以上多数患者单纯行TURP后排尿症状的改善难以令人满意，甚至仍存在无法自行排尿而需要留置导尿。随访显示经内分泌治疗后，大多数患者排尿症状得到改善，部分既往存在严重尿潴留和反复尿潴留患者能够较长时间内保持较好的排尿改善。表明单纯依靠内分泌治疗的部分患者也能够取得下尿路梗阻的改善，但需要较长的时间。研究显示内分泌治疗后，68%的患者最终能够自行排尿。其中多数治疗开始后60d内仍然需要留置尿管[7]。

    TURP本身的并发症对患者治疗也存在影响。首先由于肿瘤的侵犯,解剖标志不清，术后尿失禁的风险大大提高，尤其在有放疗史的患者中[8]。其次，有学者研究显示，TURP术中出血多可以轻度增加肿瘤进展的风险[9]。另一个问题是关于前列腺癌TURP治疗是否会引起肿瘤转移，尽管有学者研究认为前列腺癌转移的原因在于具有转移特性的前列腺癌细胞，TURP并不会引起前列腺癌的扩散[10]，但是，近年来，有多个关于TURP术后肿瘤前尿道转移的个案[11]。

    基于以上原因，我们的观点是对于前列腺癌下尿路梗阻症状的治疗应当以内分泌治疗为主。考虑到TURP本身的并发症，手术效果，以及反复治疗所需要的费用，对于是否需要TURP介入，仍需要进一步探讨。

    此外，我们也观察到数例患者发生上尿路梗阻，肾后性肾衰。影像学检查提示梗阻原因为肿瘤侵犯膀胱三角区，压迫双侧输尿管口所致，通过给予内分泌治疗，并结合血液透析，患者双肾积水逐渐缓解，肾功能逐步恢复正常，而且在较长时间内保持稳定。因此，我们认为内分泌治疗不仅能够解除前列腺癌患者下尿路梗阻，在上尿路梗阻治疗中也发挥作用，减少手术介入对患者造成的打击，明显改善生存质量。当然治疗的前提是肿瘤对内分泌治疗敏感。

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作者单位：(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)