唑来膦酸联合化疗对多发性骨髓瘤病人骨痛的治疗效果

　　［摘要］  目的  评价唑来膦酸联合化疗对多发性骨髓瘤病人骨痛的临床疗效。方法  选择24例多发性骨髓瘤病人随机分为两组，每组12例，治疗组接受唑来膦酸联合化疗；对照组单用化疗，两组化疗方案相同，比较两组的疗效。结果  治疗组显效、有效、无效分别为4、6、2例，对照组分别为1、5、6例，治疗组疗效优于对照组（uc=5.36，P<0.05）。在应用唑来膦酸的病人中，除2例出现轻度发热外，余未见明显毒副作用。结论 唑来膦酸联合化疗可以显著缓解多发性骨髓瘤病人的骨痛。

　　［关键词］  唑来膦酸；药物疗法；多发性骨髓瘤；治疗结果

　　THERAPEUTIC EFFECT OF ZOLEDRONIC ACID COMBINED WITH CHEMOTHERAPY ON PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA AND BONE PAIN

　　SHI CHUNLEI, WANG LING，YIN GANG,  et al

　　( Department of Medicine, Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China)
 
　　［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect of zoledronic acid combined with chemotherapy on pain in bone in patients with multiple myeloma.MethodsTwentyfour patients with multiple myeloma and bone pain were randomly divided into two groups. The therapy group received zoledronic acid combined with chemotherapy, while the control group received only chemotherapy. The chemotherapeutic program of two groups was the same, and the outcome was compared.ResultsThe excellent, effective, ineffective results were achieved in four, six , and two patients in the combination group, and one, five, and six in the control group, respectively. The effect of combination group was better than that of the control group （uc=5.36，P<0.05). No obvious side effects were observed except mild fever in two patients in the combination group. ConclusionZoledronic acid, when combined with chemotherapy, could effectively relieve bone pain in patients with multiple myeloma

　　［KEY WORDS］zoledronic acid; drug therapy; multiple myeloma; treatment outcome
   
　　多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，其主要临床表现有骨痛、骨骼变形、病理性骨折、造血系统功能损害、肾衰竭等。其中骨损害是多发性骨髓瘤的特征之一，随着病程的进展，70%~80%病人发生骨损害［1］。近年出现的抗骨溶解剂——双膦酸盐类，能逆转骨溶解病变的进展，明显改善病人的生活质量。2004年11月~2005年4月，我科应用唑来膦酸注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司生产）联合化疗治疗多发性骨髓瘤并发骨痛病人12例，取得了较好的效果。现将结果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料

　　本组病人24例，男16例，女8例；年龄32~71岁，中位年龄54岁；随机分为治疗组和对照组，每组12例。两组病人的临床资料有可比性。全部病人治疗前均有骨痛主诉，治疗组骨痛部位单发、多发分别为1、11例，对照组分别为2、10例；治疗组疼痛分级为Ⅰ级1例、Ⅱ级9例、Ⅲ级2例，对照组分别为1、10、1例。

　　1.2  入选条件

　　所有病人均符合多发性骨髓瘤诊断标准［2］，且影像学检查证实有溶骨性病变；心、肝、肾功能及血、尿常规均正常；可以评判疼痛分级。

　　1.3  治疗方法

　　治疗组：生理盐水100 mL+唑来膦酸4 mg，静脉滴注15 min，根据骨痛缓解情况，每3~4周重复一次，连用2次。病人在应用唑来膦酸后1~3 d开始应用M2方案进行化疗（马法兰+卡氮芥+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松），化疗方案每28 d重复一次，连用2个周期。对照组单用化疗且化疗方案与治疗组相同。

　　1.4  观察指标

　　1.4.1  血钙的变化  治疗前和治疗后第7天各检查血清钙1次。

　　1.4.2  骨痛的缓解情况  按WHO疼痛分级标准，治疗前和治疗后第7天各评价1次。

　　1.4.3  不良反应  按WHO推荐的毒性分级标准评价。

　　1.5  止痛疗效评价标准

　　显效：疼痛程度减轻≥2级差。有效：疼痛程度减轻≥1~2级差。无效：疼痛程度减轻<1级差或不变或加重。

　　2  结果

　　2.1  止痛效果

　　治疗组显效、有效、无效分别为4、6、2例，对照组分别为1、5、6例，治疗组疗效优于对照组（uc=5.36，P<0.05)。应用唑来膦酸1次获效者7例，应用2次获效者3例。

　　2.2  血钙变化

　　治疗组高钙血症6例，对照组为4例，两组血钙水平分别为(3.17±0.16)、(3.19±0.17) mmol/L，经治疗后两组血钙水平分别为(2.34±0.32)、(3.16±0.14) mmol/L，两组治疗后血钙水平有显著性差异（t=2.415，P<0.05）。

　　2.3  不良反应

　　治疗组中出现发热2例，均见于用药4 mg后，于当日出现发热，体温波动在37.5~38.0 ℃，经对症处理后体温降至正常。两组均未出现心、肝、肾功能损害者。

　　3  讨论

　　骨痛是多发性骨髓瘤的一种常见症状，可见于70%以上的病例中。症状开始较轻，呈游走性、间歇性，活动时加剧，数周或数月内逐渐变为持续性［3］，被列为最严重的癌性疼痛之一。一项大规模的调查显示，大约有2/3的多发性骨髓瘤病人因骨痛而就医；20%~30%的病人出现高钙血症的症状，如乏力、恶心等；80%的病人X线片显示骨骼异常，包括骨折、弥漫性骨质疏松、溶骨性改变或上述几种病变同时存在。多发性骨髓瘤骨痛的机制为：肿瘤引起破骨细胞活性增加，导致骨质溶解即骨破坏。止痛是提高病人生活质量的重要方法。化疗是治疗多发性骨髓瘤的重要方法，能减轻病人疼痛，但见效较慢。本文对照组12例病人经化疗2疗程后疼痛减轻，但总缓解率较低。

　　双膦酸盐类药物是20世纪90年代上市的骨代谢调节药，唑来膦酸在目前开发的双膦酸盐类药中药理活性最强，其作用效力较帕米膦酸盐强2~3倍，较阿仑膦酸盐、依拜膦酸盐强1倍，其作用机制为：①抑制破骨细胞活性，包括诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨的重吸收；②与钙化的基质强力结合，如骨矿化阶段的羟基磷灰石；③抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞［4，5］。临床研究证实，唑来膦酸能剂量依赖性防止骨丢失，保存股骨和脊椎骨的骨质量、骨组织结构和骨机械性能，增加腰椎骨的硬度和承受张力，但不能置换已经丢失的骨骼［6，7］。单药应用对多发性骨髓瘤病人骨痛有一定缓解作用。本研究结果显示，治疗组止痛效果明显优于对照组。同时显示，唑来膦酸降钙作用明显，通常发生于用药后1~7 d内，表现为血钙水平降低，且无明显不良反应。

　　从本研究中可以看出，唑来膦酸联合化疗是目前治疗多发性骨髓瘤病人骨痛比较有效的方法，尤其适用于伴有高钙血症的严重骨痛病人，且临床应用方便，耐受性好，值得临床推广使用。

　　［参考文献］

　　［1］姚尔固.多发性骨髓瘤临床研究进展［J］.白血病·淋巴瘤,2002,11（4）: 230.

　　［2］张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准［M］.第2版. 北京:科学出版社, 1998:373376.
　　
　　［3］沈志祥, 欧阳仁荣. 血液肿瘤学［M］.北京: 人民卫生出版社, 1999:429430.

　　［4］REINHOLZ G G, GETZ B, PEDERSON L, et al. Bisphosphonates directly regulate cell prediferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts ［J］.Cancer Res,2000,60 (21): 6001.

　　［5］DUNFORD J E, THOMSPON K, COXON F P, et al. Structure activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogencontaining hisphosphonates ［J］.J Pharmacol Exp Ther, 2001,296 (2): 235.

　　［6］CHANG J T, GREEN L, BEITZ J. Renal failure with the use of zoledronic acid ［J］. N Engl J Med , 2003,349(17):1676.
　　
　　［7］CROUCHER P, JAGDEV S, COLEMAN R. The antitumor potential of zoledronic acid［J］.Breast, 2003, 12(Suppl 2): 930.

　　（本文编辑  厉建强）

　　（青岛市中心医院内科，山东 青岛  266042）