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［摘要］目的 通过对中晚期子宫颈癌病人行低氧放疗加化疗，探讨其对具有造血与免疫功能的骨髓及腹盆部淋巴等正常组织的保护作用及其与病人远期生存的关系。方法 67例子宫颈癌病人均经病理证实。将其按期别不同分层随机分为低氧放疗组（低氧组，34例）和常规放疗组（对照组，33例）。低氧组病人在实施放疗前1～ 2 min内 开始吸入含氧体积分数为0.105的低氧气体，持续至该野照射完毕，每野连续照射不大于5 min，换野时重复上述过程。对照组为常规放疗。两组肿瘤依期别不同给予全盆中平面剂量（DT20～50 Gy）照射，宫旁四分野中平面剂量（ DT15～ 34 Gy）照射。两组放疗后给予MOB或FP方案全身化疗。结果 低氧组治疗后外周血白细胞下降平均值为（ 1.49± 0.51）×109 /L，对照组为（2.86±0.78）×109 /L，两组比较差异有显著意义（ t=2.34，P < 0.05 ）;低氧组治疗后E花环上升（5.57±1.85）%，LC转化率上升（3.53±1.23）%，而对照组分别下降（3.35± 1.67 ）%和（ 4.32± 1.52）%，两组比较差异有显著性（ t=5.15、2.43，P <0.01）;两组5年生存率比较差异有显著性（ χ2 =4.65，P <0.05）;两组放射性直肠炎和放射性膀胱炎的发生率比较差异也有显著性（ χ2 =6.75、3.98，P < 0.01 、0.05）。结论 对中晚期子宫颈癌病人采取低氧放疗加化疗可明显保护其骨髓的造血及细胞免疫功能，改善病人的生存质量，提高病人远期生存率，具有重要临床价值。
［关键词］ 宫颈肿瘤;缺氧;放射疗法;药物疗法;免疫测定;治疗结果
CLINICAL EFFECT OF HYPOXIA-RADIOTHERAPY PLUS CHEMOTHERAPY ON PATIENTS WITH INTERMEDIATE AND AD-VANCED-STAGE CERVICAL CARCINOMA
SU YAN， AN YONG-HENG， DING AI-PING， et al
（Rizhao Women and Children's Health Care Hospital， Rizhao 276800， China）
［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the relationship between long-term survival and protection of the marrow and lymphoid tissues in pelvis through hypoxic radiotherapy plus chemotherapy for patients with intermediate- and advanced-stage cervi-cal carcinoma. MethodsThis study consisted of 67 patients whose diagnosis was confirmed pathologically. They were divided into two groups at stratified random: hypoxic radiotherapy group （HRG） and conventional radiotherapy group （CRG）. The pa-tients in HRG inhaled hypoxic gas （oxygen physical volume: 0.105） for two minutes before radiotherapy till the end of the treat-ment of each field and then repeated. The duration of irradiation to each field was less than five minutes. The patients in the control group （CRG） were only treated with conventional radiotherapy. The irradiation dose in the midpelvic plane was 20-50 Gy depen-ding on the different stages of the cancer. The dose of four-divided-field loaded in lateral cervix was 15-34 Gy. The dose at point A of intracavitary therapy was 15-34 Gy. After the radiation mentioned above， the chemotherapy of MOB or FP regimen was gi- ven to the patients of both groups. ResultsThe decreased value of peripheral blood white cells after treatment was （1.49± 0.51）× 10 9 /L in HRG and （2.86±0.78）×109 /L in CRG， respectively （ t=2.34， P <0. 05）; the changes of cellular immune functions before and after treatment were that the value of E flower ring test （EFRT） was increased by （5.57±1.85）% and the value of lymphocyte transformation rate （LTR） was increased by （3.53±1.23）% in HRG;but in CGR decreased by （ 3.35± 1.67 ）% and （4.32±1.52）%，respectively （ t=5.15，2.43;P <0. 01）. The five-year survival rate was 64.9% in HRG and 57.1% in CRG， respectively （ χ2 =4. 65，P <0.05）. The incidence of complications such as radiation proctitis and radiocystitis was also of significant difference （ χ2 =6.75，3.98; P <0.01，0.05）. ConclusionThe hypoxic radiotherapy plus chemotherapy for patients with cervical cancer at intermediate or advanced stage can protect their medullary hematopoiesis and cellular immune function， thus improve their quality of life and long-term survival， which is of great clinical value.
［KEY WORDS］cervix neoplasms; anoxia; radiotherapy; drug therapy; immunoassay; treatment outcome
放射治疗是对中晚期子宫颈癌的主要治疗手段。无论是内照射还是外照射，在获得疗效的同时也带来了许多不良反应，主要是对盆腔内部正常组织特别是造血及免疫组织的损伤与破坏。而低氧放 疗可以明显减轻毒副作用。国内外对低氧放疗作用机制及其对骨髓、肠黏膜等正常组织的保护作用已经进行了许多实验研究［1，2］。本研究将中晚期子宫颈癌低氧放疗加化疗病人与常规放疗加化疗病人的疗效进行了比较，以探讨低氧放疗加化疗对具有造血与免疫功能的骨髓及腹盆部淋巴等正常组织的保护作用及其与病人远期生存的关系。
1 资料与方法
1.1 对象与分组 子宫颈癌病人67例，随机分为低氧放疗组（低氧组）34例和常规放疗组（对照组）33例。低氧组中位年龄59.2岁，对照组中位年龄58.6岁;病人均经病理学检查证实为子宫颈癌，身体状况（KPS）评分均≥60分，年龄≤75岁，无远处转移。病人既往未行手术、放疗或化疗。低氧组还要求低氧耐力检查合格，能自愿配合低氧放疗。两组病人的年龄、KPS评分、病理类型、分期分布、病例数及疗前血常规等相关项目比较具有可比性。
1.2 治疗方法 采用北京航空医学研究所研制的ZA-Ⅱ型低氧呼吸仪，对低氧组病人在实施放疗前1～2 min内开始吸入含氧体积分数为0.105的低氧气体，持续至该野照射完毕，每野连续照射不超过5 min，换野时重复上述过程。对照组为常规放疗。两组初期治疗的23例应用60Co照射，后因设备更新为6 MV-X线放疗。均按子宫颈癌放疗常规设野照射。依期别不同给予全盆中平面剂量（DT20～50 Gy）照射，宫旁四分野中平面剂量（DT15～34 Gy）照射。腔内治疗采用了192Ir高剂量率后装机，A点剂量为15～ 34 Gy 。两组病人在放疗后，对鳞癌采用MOB方案（即MMC 8 mg第1、8天，VCR 1 mg，第1、8天，BLM 16 mg第1、3、5天，每4周重复）化疗;对腺癌采用FP方案（FU 750 mg第1～5天，PDD 40 mg，第 1～ 3天，每4周重复）化疗。一般每例病人行2～4周期化疗。
1.3 观察指标 分别于放疗前1周及放疗后2周内检测两组病人的血常规及细胞免疫功能。前者每项检测2～3次，取其平均值，后者包括E玫瑰花环试验（简称E花环试验）和淋巴细胞转化率（简称LC转化率）。
1.4 放射性直肠炎的分度 参照文献［3］，按直肠病变程度将其分为如下3度。①轻度:直肠镜检查可见直肠壁黏膜充血、水肿，临床检查无明显异常;②中度:肠壁有明显增厚或溃疡;③重度:肠管有明显狭窄，肠梗阻、肠穿孔需手术治疗或有直肠-阴道瘘形成。
1.5 放射性膀胱炎的分度 按临床表现分为如下3度。①轻度:有尿急、尿频、尿痛等症状，膀胱检查可见黏膜充血、水肿;②中度:膀胱黏膜毛细血管扩张性血尿，可反复发作，有 时形成溃疡;③重度:膀胱-阴道瘘形成。
2 结果
两组治疗后WBC下降平均值比较差异有显著性（ t=2.34，P <0.05），两组治疗后Hb、血小板下降平均值比较差异无显著意义（ t=0.36、0.81， P > 0.05 ）。见表1。低氧组治疗后E花环上升（5.57±1.85）%，LC转化率上升（3.53±1.23）%，而对照组分别下降（3.35±1.67）%和（4.32±1.52）%，两组比较差异有显著意义（ t=5.15、2.43，P <0.01）。低氧组5年生存率为67.6%，对照组为45.5%，两组5年生存率比较差异有显著意义（ χ2 =4.65，P < 0.05 ）。67例病人随访满5年57例，失访10例，随访率82.4%。本组病人均未发生重度放射性直肠炎和放射性膀胱炎。为体现客观一致性，在两组中均以黏膜形成溃疡的中度反应为统计标准，其中放射性直肠炎发生率低氧组和对照组分别为5.8%（2/34）和15.1%（5/33），两组比较差异有显著意义（ χ2 =6.75，P <0.01）;放射性膀胱炎发生率分别为2.9%（1/34）和6.1%（2/33），两组比较差异有显著性（ χ2 = 3.98，P <0.05）。
表1 两组病人治疗后外周血WBC等指标下降平均值比较（略）
3 讨论
解决放射治疗疗效与副作用这一对矛盾的关键仍然是如何提高放射治疗比的问题。低氧放疗是近10多年来国内外在提高放疗比方面的重要探索，其最主要的作用是通过保护正常组织而产生的综合效应来达到这一目的。低氧放疗的基本原理是利用“氧效应”，即在急性低氧状态下，正常组织与肿瘤组织在氧分压下降的幅度与时差方面存在着十分显著的差异，利用这一差异在规定的时间内实施放疗，可以最大限度地保护正常组织，相对最大限度地杀灭肿瘤组织，从而提高放射治疗比。研究显示，低氧照射对骨髓及外周淋巴细胞的放射防护因子（RPF）分别为1.48和1.39。说明低氧放疗对小鼠骨髓有核细胞及外周淋巴细胞具有一定的保护作用，这为临床上特别是腹盆部大野照射采用低氧放疗提供了实验依据和参数［4］。1995年，安永恒等［2］对于低氧放疗子宫颈癌的近期综合作用进行了初步总结;随后一些研究结果显示，低氧放疗对腹盆部肿瘤病人造血及免疫功能具有良好的保护作用［5，6］，这进一步在临床上验证了低氧放疗的临床价值，特别是对造血及免疫功能的保护作用，从而提示该疗法对病人的生活质量及远期生存将产生影响。本研究显示，低氧放疗病人的生活质量及远期生存均要好于常规放疗病人，其差异具有统计学意义。这主要表现在采用低氧放疗的病人放射性直肠炎和膀胱炎的数量减小而且程度也明显减轻，生活质量得到明显改善，且5年存活率要明显高于常规放疗病人。关于低氧放疗病人生存率高于常规放疗病人，其原因是显而易见的。主要因素是病人自身免疫功能的改善，这往往是影响病人预后的一个独立因素。由于盆部具有丰富造血及免疫功能的骨髓组织，子宫颈癌病人实施低氧放疗，对于保护骨髓的造血及免疫功能是十分重要的。盆部扁骨含有丰富的骨髓组织，内含有大量可转化为淋巴免疫细胞的造血干细胞，腹腔为含有丰富淋巴组织的部位，是外周免疫系统的主要组成部分。上述细胞和组织均对放射线极为敏感，单纯放疗常引起明显损害。研究证明，肿瘤病人长期免疫功能的抑制，会改变宿主对肿瘤控制的功能，引起肿瘤局部复发和远处转移。因此，对腹盆部肿瘤放疗病人免疫及造血功能的保护极为重要。本研究通过对腹盆部恶性肿瘤病人单纯放疗与低氧放疗前后外周血常规降幅变化及细胞免疫功能指标变化的自身对照研究，进一步证实了单纯放疗腹盆部对机体免疫功能的抑制，并发现低氧组放疗后其免疫功能有所改善，其中E花环平均上升（5.57±1.85）%，LC转化率平均上升（3.53± 1.23 ）%，将低氧组与对照组比较，发现治疗前后E花环的变化及LC转化率的变化均有极显著差异，这说明低氧照射腹盆部具有非常显著的保护骨髓及其细胞免疫功能作用。究其原因，除了淋巴细胞及骨髓干细胞属放射敏感细胞外，另一主要因素是受照射的淋巴细胞所处的外周血环境是一种低氧反应迅速、氧分压变化幅度大的环境［2］。本研究中两组血细胞成分在治疗前后的显著变化只表现在白细胞上，而反映红细胞数量的血红蛋白及血小板无显著变化，这一现象已有基础研究的证据［7］，其机制比较复杂。主要是由于这3种血细 胞成分的生物半衰期有较大差异。一般而言，造血干细胞对放射线最为敏感，白细胞从造血干细胞产生、成熟到死亡的时间最短，而红细胞这一周期最长约120 d左右，血小板则介于它们之间，故出现本研究所呈现的结果。外周血白细胞的变化在很大程度上也反映了其中占重要成分的淋巴细胞的变化。关于低氧组对免疫功能改善的作用机制较复杂。放疗对机体的免疫功能影响尽管是双向性的，但常引起抑制。我们认为放疗消除或减少了肿瘤负荷，并通过低氧保护免疫功能的机制，使得低氧放疗不仅没有降低免疫功能，而且使有关指标客观上升。E花环的显著上升，包含了T细胞增多的因素，这为细胞免疫功能的提高奠定了基础;LC转化率的提高，则进一步证明细胞免疫功能的改善。另外，低氧对正常组织的保护作用使病人的食欲、精神及体力均较单纯放疗为好，这也是保护骨髓、提高免疫功能的有利因素［4，5，7］。另外，对于中晚期子宫颈癌病人在放疗后采用适当的化疗，从理论上讲可以消灭潜在的亚临床病灶，减少局部复发和远地转移，提高远期生存率。本研究低氧组的病人得到了明显的体现。综上所述，对中晚期子宫颈癌病人采取低氧放疗加化疗，可明显保护其骨髓的造血及细胞免疫功能，从而提高远期生存率，也能改善病人的生存质量，在临床上具有一定的应用价值。
［参考文献］
［1］ 刘 新帆，杨伟志，糜福顺，等. 低氧照射对小鼠上皮的放射防护效应［J］.中国放射肿瘤学，1991，5:45-47.
［2］ 安 永恒，周仁祥，程希国，等. 低氧放疗对子宫颈癌的近期综合作用［J］.中华放射肿瘤学杂志，1995，4:120.
［3］ 张 惜阴，蔡树模. 子宫颈癌［M］//汤钊猷.现代肿瘤学.上海:上海医科大学出版社，1997:701.
［4］ 安 永恒，沈方臻，程希国，等. 低氧放疗对骨髓和外周淋巴细胞保护作用的研究［J］.齐鲁医学杂志，2002，17:4-7.
［5］ AN Y H， ZHOU R X， DING A P. Protection of abdominal and pelvic hypoxic irradiation on the immunity of cancer pa-tients［J］. Radiotherapy and Oncology， 1997， 43:87.
［6］ 安 永恒，周仁祥，丁爱萍，等. 低氧照射腹盆部对肿瘤病人骨髓及免疫功能的影响［J］.齐鲁医学杂志，2002，17（1）:10-12.
［7］ 陈 家佩，毛秉智.辐射血液学—— —基础与临床［M］. 北京:军事医学科学出版社， 2002: 47-53.
（本文编辑 厉建强）
（日照市妇幼保健院，山东 日照 276826; 青岛大学医学院附属医院肿瘤中心）