早期应用氯吡格雷对急性心肌梗死溶栓治疗的影响

　　［摘要］目的 观察在标准治疗的基础上早期应用氯吡格雷对急性心肌梗死溶栓治疗的影响。方法 176例ST段抬高型急性心肌梗死病人随机分为标准组和联合组。两组均接受重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治疗。溶栓前两组均给予阿司匹林300 mg口服，联合组加服氯吡格雷300 mg。溶栓结束后两组均给予阿司匹林300 mg，每天1次，3 d后改为阿司匹林100 mg，每天1次;联合组同时给予氯吡格雷75 mg，每天1次。观察冠状动脉再通率及30 d内再梗死率、梗死后心绞痛发生率及出血、急诊血运重建和心血管死亡事件。结果 联合组冠状动脉再通率高于标准组，再梗死率、梗死后心绞痛发生率、急诊血运重建事件低于标准组，差别有显著性（ χ2 = 3.98～ 4.44， P < 0.05）;总出血事件、心血管病死亡率两组无显著差别（ P >0.05）。结论 溶栓时早期应用氯吡格雷可增加冠状动脉再通率，减少再梗死和梗死后心绞痛的发生，使急诊血运重建事件减少。

　　［关键词］ 氯吡格雷;心肌梗死;血栓溶解疗法;阿司匹林

　　EFFECT OF EARLY APPLICATION OF CLOPIDOGREL ON THROMBOLYTIC THERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE MYO-CARDIAL INFARCTION

　　ZHOU CHANG-YONG， WANG QI-XIN， GU HUA-LI， et al

　　（Emergency Department， The Affili-ated Hospital of Qingdao University Medical College， Qingdao 266003， China）

　　［ABSTRACT］ObjectiveTo observe the efficacy of clopidogrel on thrombolytic therapy in patients with acute myocardial in-farction. MethodsThis study consisted of 176 patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction who were random-ly divided into standard group and combination group. The patients in both groups received recombinated tissue plasminogen activa-tor （rt-PA） for thrombolysis. Before starting the thrombolysis， aspirin 300 mg daily， was given to all the patients， but clopi-dogrel，300 mg daily， was added to patients in the combination group only. After completion of the thrombolysis， aspirin， 300 mg daily， for three days， and then 100 mg daily for patients in both groups. Clopidogrel， 750 mg daily， was added to patients in the combination group. The recanalization of the coronary artery， reinfarction within 30 days， post-infarction angina pectoris， hemor-rhage， urgent revascularization and cardiovascular death events were observed. ResultsThe recanalization rate of the coronary artery was higher， while re-infarction rate， postinfarction angina pectoris rate， and emergency revascularization were lower in the combination group than the standard group （ χ2 =3.98-4.44，P <0.05）. The total hemorrhage and cardiovascular death events were of no significant difference between them （ P >0.05）. ConclusionAn early application of clopidogrel in thrombolytic thera-py may increase a recanalization rate of the coronary artery， and decrease the incidence of re-infarction， postinfarction angina pecto-ris， and emergency revascularization.
 
　　［KEY WORDS］clopidogrel; myocardial infarction; thrombolytic therapy; aspirin

　　急性心肌梗死（AMI）按照ST段是否抬高分为ST段抬高型和非ST段抬高型。溶栓治疗是ST段抬高型AMI（STEMI）再灌注治疗的主要方法之一，溶栓前均需进行抗血小板治疗，通常口服阿司匹林 300 mg 。本研究中接受溶栓治疗的176例STEMI病人除口服阿司匹林外早期应用氯吡格雷，与标准治疗比较，观察其对AMI溶栓治疗的再通率、再梗死、梗死后心绞痛以及血运重建的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 2001年2月～2005年5月，在本院接受重组组 织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治疗STEMI病人176例。入选及排除标准:2002年2月前符合文献［1］标准，其后符合文献［2］标准。溶栓后冠状动脉再通的指标参照文献［1］。将176例病人随机分为标准治疗组（标准组）和氯吡格雷联合治疗组（联合组）。标准组90例，联合组86例，两组均无中途退出试验者。两组在性别比例、年龄、既往病史等基本临床资料方面无统计学差异。见表1。

　　表1 两组病人基本临床资料比较（略）

　　1.2 治疗方法
 
　　两组均在确诊后立即进入急诊内科冠心病监护病房，常规给予吸氧、持续心电、血压、血氧饱和度监测，建立静脉通道，镇痛、镇静，两组均口服阿司匹林300 mg，联合组同时口服氯吡格雷300 mg，然后均静脉注射肝素钠5 000 U，随后给予rt-PA 15 mg 于 2 min内 静脉注射，35 mg于30 min内匀速注入， 50 mg 于60 min内匀速注入（GUSTO方案［3］）。溶栓结束后两组均持续静脉注射肝素钠800～1 000 U/h，48 h后停止静脉注射肝素，改为皮下注射依诺肝素（克赛）0.4 mL，每12 h注1次，3～5 d后停用。所有病人口服阿司匹林300 mg/d，共3 d，此后长期口服阿司匹林75～150 mg/d;联合组同时口服氯吡格雷75 mg/d。随访至溶栓后1月。分别根据病情选用硝酸酯类、β-受体阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂及降压、调脂药物等。

　　1.3 监测指标 ①症状和体征:经常询问病人胸痛有无减轻及减轻的程度，密切观察皮肤、黏膜有无新出现的较大面积瘀点、瘀斑以及痰、呕吐物、小便、大便等各种排泄物中有无出血征象。②心电图:入院后即刻即溶栓治疗开始前行18导联心电图检查，溶栓治疗后 3 h内 每30 min做1次心电图检查，以后每12 h做1次心电图检查。遇有病情变化，即刻行心电图检查。电极位置严格固定。③肌酸激酶同工酶和（或）肌钙蛋白:就诊时即刻及6、8、12、16、20 h各测1次，以后每20 h测1次。④红细胞、血红蛋白、血细胞比容和血小板:入院后即刻测1次，溶栓治疗后每24 h测1次，遇有出血根据病情需要随时测定。

　　1.4 观察指标 冠状动脉再通率（主要采用临床溶栓再通指标，部分行冠状动脉造影），溶栓治疗30 d内再梗死率、梗死后心绞痛发生率、出血事件和急诊血运重建事件。出血分为重要的、次重要的和轻微的，重要的出血定义如下:可能致命的，如症状性颅内出血或需要输血至少2个单位的出血;次重要的出血:不需输血，但需要停止抗凝治疗的出血，如轻度上消化道出血、肉眼血尿等;轻微的出血:穿刺或注射部位的少量瘀斑或牙龈出血、大便潜血阳性等，不需停止抗凝治疗，但需密切观察。

　　2 结果

　　联合组冠状动脉再通率高于标准组，再梗死率、梗死后心绞痛发生率、急诊血运重建事件低于标准组，差异有显著性（ χ2 =3.98～4.44，P <0.05）。标准组1例发生重要的出血，为蛛网膜下隙出血，经治疗后痊愈，次重要的出血3例，轻微的出血7例;联合组未发生重要的出血，次重要的出血4例，轻微的出血8例。两组总出血率及近期心血管病死亡率比较，差异无显著性（ P >0.05）。见表2。

　　表2 两组病人观察指标比较（略）

　　3 讨论

　　AMI的主要病理生理改变为冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血小板聚集并激活、继发血栓形成，引起心肌坏死，血小板在启动和扩大血栓形成过程中发挥重要作用［4］。溶栓疗法使梗死相关动脉开放，迅速获得冠状动脉再灌注，限制了梗死范围，减少了左心室功能失常，改善了生存率［5］。而强化抗血小板治疗将有助于减少血小板活化和加速血栓溶解。目前临床应用的主要抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂如阿昔单抗等。血小板上的环氧化酶（COX-1）可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2 （TXA2 ）以及前列腺素，TXA2 刺激血小板的聚积并诱发血栓形成。阿司匹林通过抑制COX-1而减少TXA2 的生成，从而起到抑制血小板功能的作用。而氯吡格雷是ADP受体拮抗剂，能选择性不可逆阻断引起血小板激活和聚集的大部分ADP受体（75%）。其活性代谢产物与血小板上的低亲和力的ADP受体结合，从而抑制ADP与其结合，防止ADP介导的Ⅱb/Ⅲa受体活化和继发的纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合。因为血小板不能合成新的ADP受体，所以氯吡格雷的阻断作用可存在于整个血小板的生命周期（大约10 d），在血小板剩余的生存期阻断其聚集［6］。特别是其出血副作用比阿司匹林少，由于耐受性好，毒性低，因此氯吡格雷治疗既不需要剂量调节，也不需特殊监测。CURE研究认为，应在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上及早开始应用氯吡格雷，对不稳定型心绞痛-非Q波心肌梗死病人应长期应用氯吡格雷;氯吡格雷长期应用确实能使缺血性事件相对危险度降低20%;并且在标准治疗的基础上加用氯吡格雷的总体安全性和耐受性良好［7］。对于存在动脉血栓形成危险的病人来说，氯吡格雷是一种良好的ADP受体拮抗剂，可最大限度减少缺血性事件的发生（如心肌梗死、缺血性卒中、血管性死亡），它可提供更好的疗效和安全性［7］。临床上未见报道氯吡格雷与合并用药（阿司匹林、肝素-低分子肝素、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管转化酶抑制剂、降脂药物）间有不良相互作用。氯吡格雷对血管性事件危险的降低不受额外药物不良事件的限制。CAPRIE研究显示，氯吡格雷的安全性至少与同剂量阿司匹林（325 mg/d）相仿，甚至有更好的安全性倾向［8］。本研究显示，接受rt-PA溶栓治疗的STEMI病人早期应用氯吡格雷，冠状动脉再通率高于单独应用阿司匹林，且减少了梗死后心绞痛的发生，降低了心肌再梗死率，使接受补救性PCI的病人减少，而其副作用未见增多。因此，接受溶栓治疗的STEMI病人早期应用氯吡格雷是安全和有效的。

　　［参考文献］

　　［1］ 中 华心血管病杂志编委会. 急性心肌梗死溶栓疗法参考方案（1996年6月修订）［J］.中华心血管病杂志，1996，24（5）:328-329.

　　［2］ 中 华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会、中国循环杂志编辑委员会. 急性心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2001，29（12）:710-725.
 
　　［3］ The GUSTO Angiographic Investigators. The effects of tissue plasminogen activator， streptokinase， or both on coronary-ar-tery patency， ventricular function and survival after acute my-ocardial infarction［J］. N Engl J Med， 1993，329:1615-1622.

　　［4］ FUSTER V， BADIMON L， BADIMON J J， et al. The patho-genesis of coronary artery disease and the acute coronary syn-dromes［J］. N Engl J Med， 1992，336（4）:242-250.

　　［5］ 马 先富，徐万群，王少春. 三种溶栓药物治疗急性心肌梗死的效果比较［J］.齐鲁医学杂志，2002，17（3）:210-211.
 
　　［6］ HERBERT J M. Clopidogrel and antiplatelet therapy［J］. EXP Opin Invest Drugs， 1994，3:449-455.

　　［7］ YUSUF S， SHAMIR R， BERNARD J， et al. On behalf of the CURE （Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent e-vents） trial investigators［J］. Circulation， 2003，107:966-972.

　　［8］ CAPRIE Steering Committee. A randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events （CAPRIE）［J］. Lancet， 1996，348:1329-1339.

　　（本文编辑 马伟平）

　　（青岛大学医学院附属医院急诊内科，山东 青岛 266003）