两种基础激素对体外受精胚胎移植妊娠结局的影响

【摘要】  目的 探讨基础卵泡刺激素（FSH）、抑制素B（inhibin B）水平对体外受精胚胎移植(IVFET)结局的预测价值。方法 随机选择180例接受IVFET治疗的不孕症病人，于月经第2天抽取空腹血检测FSH、inhibin B水平，并按不同FSH、inhibin B水平分组，比较各组卵巢反应性及IVFET结局。结果 随FSH升高，卵巢反应性呈递减趋势，而妊娠率在FSH>10 U/L才有显著性变化；随inhibin B升高，卵巢反应性呈递增趋势，当inhibin B≤50 ng/L，妊娠率显著降低，差异均有显著意义（F=12.36、18.82，P<0.01；χ2=8.10～14.22,P<0.05）。结论FSH是评价卵巢储备功能的较好指标，但在临床上对妊娠结局的预测实用价值不大。inhibin B能够更好反映卵巢储备功能，且对IVFET结局预测优于FSH。

【关键词】  受精，人工；胚胎移植；卵泡刺激素；抑制素类；妊娠

    THE INFLUENCE OF BASAL LEVELS OF FSH AND INHIBIN B ON OVARIAN RESPONSE AND PREGNANCY OUTCOME CHEN JING, FENG XIUJUN, LIU WEI,  et al (Department of Gynecology and Obstetrics, Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo assess the predictive value of basal levels of serum FSH and inhibin B in vitro fertilization and embryo transplantation (IVFET). MethodsInfertile women (n=180) received  IVFET therapy were enrolled randomly in this study. Serum levels of FSH and inhibin B were measured on the second day of the menses. The differences in ovarian response and the pregnancy rate were compared with the different levels of serum FSH and inhibin B. ResultsWith the increase of the serum FSH levels, the ovarian response exhibited a tendency to   decreasing. When serum FSH level exceeded 10 U/L, the pregnancy rate decreased significantly （P<0.05）. However, the ovarian response increased with the increase of the serum inhibin B levels. When the serum inhibin B level was below 50 ng/L, a poor IVFET outcome was predicted （P<0.05）. ConclusionThe FSH level is a good index in terms of evaluation of the ovarian reserve, but, clinically, there is little value in  predicting the outcome of IVFET pregnancy. Inhibin B is much better than FSH to reflect the ovarian reserve and predict the pregnacy.

    ［KEY WORDS］fertilization, artificial; embryo transfer; follicle stimulating hormone；  inhibins；  pregnancy 

    自从体外受精胚胎移植(IVFET)技术用于治疗不孕症以来,如何准确评估卵巢储备功能及预测IVF结局已越来越受到关注。卵泡刺激素（FSH）、抑制素B （inhibin B）是反映卵巢储备功能的指标。本文检测IVFET病人基础FSH、基础inhibin B水平，并分析其对IVFET结局的预测价值，现将结果报告如下。

    1  资料和方法

    1．1  研究对象

    2004年3月～2005年1月，随机选择来武汉大学人民医院生殖中心接受IVFET治疗的不孕症病人共180例，年龄23～38岁。不孕原因为输卵管因素73例，男方因素28例，排卵障碍25例，其他因素23例，合并两个因素以上31例。原发不孕88例，继发不孕92例。所有病人基础FSH水平均小于15 U/L。

    1．2  治疗方法

    所有病人均接受标准的IVF短方案治疗：促排卵周期第2～9天使用短效促性腺激素释放激素激动剂(达必佳，广州辉灵公司生产)0.05～0.10 mg/d。促排卵周期第3天开始使用重组卵泡刺激素（GonalF，Serono公司生产，剂量75～300 U/d）促排卵,后期加用人绝经期促性腺激素(HMG,Serono公司生产)75～150 U/d。当一个主卵泡的直径≥18 mm或3个卵泡的直径≥15 mm时,给予绒毛膜促性腺激素（HCG，Serono公司生产）10 kU肌注,36 h后经阴道后穹隆穿刺取卵,取卵后培养4～6 h行体外受精，受精后16～18 h检查原核确认受精情况。受精后约24 h见受精卵分裂成两细胞或以上为卵裂，72 h后行胚胎移植。移植后12 d检测血HCG，妊娠6周左右行B超检查。卵巢反应不良定义为：使用促性腺激素5～7 d,B超监测卵泡直径>10 mm的卵泡数<4个,或血雌二醇（E2）<500 ng/L。周期取消：使用促性腺激素后卵泡数<4个而放弃治疗。临床妊娠定义：血HCG阳性，B超可见宫腔内孕囊,并见原始心管搏动。

    180例病人共进行180个促排卵周期，其中卵巢反应不良35例,占19.4%。周期取消21例，占11.7%。152个周期完成胚胎移植。临床妊娠55例，妊娠率为30.6%。

    1．3  研究方法

    1.3.1  标本采集  所有病人于促排卵周期第2天8:00～10:00抽取空腹静脉血，离心分离血清，2 mL用于检测血FSH，1 mL于-70 ℃冰箱保存，统一检测inhibin B水平。

    1.3.2  检测方法  FSH的检测采用化学免疫发光法，试剂盒由美国DPC公司提供。inhibin B采用双抗体夹心ELISA法检测，试剂盒购于英国Serotec公司。

    1．4  统计学处理

    采用SPSS软件包。多组计量资料比较采用F检验，率的比较采用χ2检验。

    2  结    果

    2.1  基础FSH水平与IVFET的关系

    按FSH水平高低分为4组，FSH水平<7.0、7.0～8.5、8.6～10.0、>10.0 U/L组完成胚胎移植周期的病人数依次为80、30、24、18例。随FSH水平的上升，平均每起始周期获卵数、妊娠率逐渐降低（F=12.36,P<0.01；χ2=8.10,P<0.05），卵巢反应不良率、周期取消率则呈递增趋势（χ2=13.33、29.08,P<0.01）,而平均移植胚胎数、受精率、卵裂率、种植率差异无显著意义（F=1.52,χ2=0.11～5.39,P均>0.05）。当FSH>10 U/L时，妊娠率明显降低，而前3组妊娠率无统计学差异（χ2=0.87,P>0.05），以浓度10  U/L为分界线，FSH≤10 U/L组与FSH>10 U/L组妊娠率有极显著性差异（χ2=7.17,P<0.01）。见表1。

    2.2  基础inhibin B水平与IVFET的关系

    按inhibin B水平的高低分为4组，inhibin B水平<50、51～85、86～120、>120 ng·L-1组完成胚胎移植周期的病人数依次为23、34、42、53例。随inhibin B水平升高，平均每起始周期获卵数、妊娠率逐渐上升（F=18.82,χ2=14.22,P<0.01），卵巢反应不良率、周期取消率呈递减趋势（χ2=35.94、20.05,P<0.01），而平均移植胚胎数、受精率、卵裂率、种植率差异无统计学意义（F=1.98,χ2=0.09～6.35,P>0.05）。当inhibin B≤50 ng/L时，妊娠率明显降低，而后3组妊娠率无统计学差异（χ2=1.78,P>0.05），以50 ng/L为分界线，inhibin B≤50 ng/L组与inhibin B>50 ng/L组之间差异有显著性（χ2=12.27,P<0.01）。见表2。表1  基础FSH水平对IVFET结局的影响注：平均移植胚胎数为完成胚胎移植周期的平均值表2  基础inhibin B水平对IVFET结局的影响

    3  讨    论

    随着妇女生育年龄变晚及不孕症发病率的升高，IVFET治疗已广泛应用于临床。而如何预测其结局成为广大学者关注的问题。影响IVFET妊娠结局的因素很多，超促排卵方案中获得较多成熟卵子是治疗成功的关键，因此卵巢储备功能是一重要影响因子。卵巢储备功能降低主要表现为卵巢对促性腺激素的刺激不敏感,导致在IVFET治疗中卵巢对超促排卵无反应或反应低下。基础FSH、inhibin B水平都是反映卵巢储备功能的指标。故本课题选择基础FSH、inhibin B水平两个指标，研究其对IVFET的临床预测价值。

    3.1  基础FSH水平与IVFET结局的关系

    女性生殖功能是通过下丘脑垂体卵巢轴之间激素的正负反馈机制调节的,当卵巢功能减退时,促性腺激素（Gn）水平升高。一般认为，随着FSH升高，卵巢反应性降低，IVFET妊娠率随之降低。但最近有学者提出不同观点,认为基础FSH水平对预测IVF周期中的继续妊娠率意义不大,只有FSH水平较高时(>15 U/L)才显示出一定的意义［1］,而FSH高于此水平的病人所占比例不到5%。还有学者发现,基础FSH对第一次接受IVF治疗的妇女卵巢反应不良有较好的预测性，而与妊娠结局无相关性［2］。另有学者对使用基础FSH水平预测非妊娠及卵巢反应不良的21项研究进行荟萃分析，认为大多数研究存在方法学质量问题，得出的结论是：基础FSH水平对于卵巢反应不良和临床妊娠都无太大的预测价值［3］。

    本文结果显示,基础FSH水平能较好地预测卵巢反应性,对妊娠率也有一定预测价值。当FSH≤10 U/L时，尽管随FSH水平升高卵巢反应性存在显著性差异，但比较其受精率、卵裂率、种植率均无统计学差异,不同组间临床妊娠率差异也无统计学意义，提示FSH在该范围与IVF结局之间无明显相关性。在FSH≤10 U/L范围,随FSH升高卵巢反应性下降导致获卵数、可供移植的胚胎数减少，且选择可供移植高质量胚胎的机会也相对较少，但临床妊娠率无明显变化，其原因可能是由于卵巢较高反应组病人体内E2水平较高,使得种植窗期E2/孕激素比值明显升高，进而影响子宫内膜的容受性;而较低反应组病人体内相对接近自然的E2水平使得子宫内膜更加有利于胚胎种植，从而弥补了移植胚胎质量上的不足,合适的E2水平和子宫内膜的同步化对胚胎着床有利［4］。当FSH>10 U/L时妊娠率有显著变化，因此FSH>10 U/L可以作为妊娠率降低的标志。本文所研究的人群中FSH>10 U/L者所占的比例较低，以此为判断标准灵敏度较低，为21.6%。所以，我们认为在临床上FSH的实际应用价值不大。

    3.2  基础inhibin B水平与IVFET结局的关系

    inhibin B由中小窦状卵泡分泌,在正常月经周期的早中卵泡期有一个分泌高峰。由于inhibin B由卵巢颗粒细胞直接产生，当其水平不足以维持基础FSH水平在正常范围时,才表现为基础FSH水平的升高。许多学者认为inhibin B能够比FSH更早、更直接地反映卵巢储备功能及更准确预测IVFET结局［56］。但也有不少相反观点：CREUS等［7］提出，首次行IVFET治疗周期成功的较强预测指标是年龄和基础FSH水平,而不是inhibin B的水平。HALL等［8］认为,inhibin B水平只能反映卵巢储备功能,不能作为预测妊娠的独立指标。CORSON等［9］发现,inhibin B水平与妊娠结局无关。本文数据显示,随inhibin B水平的升高,卵巢反应不良率、周期取消率递减趋势更加明显，且差异亦有高度显著性，说明inhibin B是卵巢反应性的较强预测指标且可能优于FSH。但毕竟还有其他因素影响IVFET结局［10］，本文研究结果同时显示只有inhibin B在较低水平（<50 ng/L）时妊娠率才表现出显著性降低。以其浓度<50 ng/L作为预测标准的灵敏度为28.8%，特异度与FSH相同，均为94.5%。因此，我们认为inhibin B对IVFET妊娠结局预测价值优于FSH。

    综上所述，基础FSH与inhibin B水平都是预测卵巢反应性的较好指标，但在临床上以FSH作为IVF结局的独立预测指标实用价值有限，而基础inhibin B水平对卵巢反应性及IVF结局的预测价值均优于FSH。但两种指标对人类生育预后的影响是否独立于其他因素及具体作用机制等还需进一步研究证实。

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［9］CORSON S L, GUTMANN J, BATZER F R, et al. InhibinB as a test of ovarian reserve for infertile woman［J］. Hum Reprod, 1999,14(11):28182821.

［10］王国云，孙茜，陈燕，等. 卵泡液中LIF 对体外受精胚胎移植的影响［J］. 青岛大学医学院学报， 2005，41（4）：315318.

作者单位：（青岛市中心医院妇产科，山东 青岛 266042）