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【摘要】 目的 探讨血清瘦素（leptin）在慢性乙型病毒性肝炎（乙肝）发病中所起作用及乙肝对血清leptin水平的影响。方法 采用放射免疫分析法（RIA）检测并比较86例慢性乙肝病人、80例健康体检者（正常对照组）血清leptin水平，并分析其与各种生化指标的关系。结果 男女慢性乙肝病人血清leptin水平均较正常对照组高（t=9.50、6.82，P＜0.01）；HBsAg（+）+HBeAg(+）+HBcAb(+）病人和HBsAg（+）+HBeAb（+）+HBcAb（+）病人血清leptin水平差异无显著性（P＞0.05）；血清leptin水平与谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）呈显著性正相关（r=0.469～0.624，P＜0.05），而与血糖（Glu）、总胆固醇（TC）无明显相关性（r=0.003～0.245，P＞0.05）。结论 leptin可以作为一个判断慢性乙肝病人肝脏炎症严重程度的指标。
【关键词】 肝炎，乙型，慢性；瘦素；放射免疫测定
CLINICAL SIGNIFICANCE OF DETECTING SERUM LEPTIN LEVELS IN PATIENTS WITH VIRAL HEPATITIS BSUN SHUHONG, SUN BINGMEI, WANG BIN(Department of Nuclear Medicine, Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo explore the role of serum leptin in morbidity of viral hepatitis B (HVB). MethodsLevels of serum leptin of patients with HVB (n=86), and of control subjects (n=80) were determined by radioimmunoassay. Liver functions (ALT, AST), glucose (Glu), and total cholesterol (TC) were evaluated too.ResultsCompared with the controls, the levels of serum leptin were significantly higher in patients with HBV (t=9.50,6.82;P<0.01). Levels of serum leptin were positively correlated with levels of ALT and AST (r=0.469-0.624，P<0.05), but not with levels of Glu and TC (r=0.003-0.245，P>0.05). ConclusionLevels of serum leptin can be regarded as an index reflecting the severity of liver inflammation in patients with chronic viral hepatitis B.
［KEY WORDS］hepatitis B, chronic; leptin; radioimmunoassay
乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是一种发病率很高的临床常见疾病,一旦感染，很难彻底治愈。部分乙肝可演变为慢性，并可发展为肝硬化甚至原发性肝细胞癌，对人体健康危害甚大。瘦素（leptin）是近年来发现的一种主要由成熟的脂肪细胞分泌、具有多种生理作用的激素。许多学者针对leptin与人类疾病的相关性进行了大量的研究。最新研究结果显示，在活化的肝星状细胞（HSC）中，leptin mRNA和蛋白的合成增加［1］。因此，人们开始研究leptin和肝病之间的关系，但结果不一。本课题就leptin和慢性乙肝的关系作一研究，旨在了解leptin在慢性乙肝的发病机制中所起的作用以及慢性乙肝对血清leptin水平的影响。现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 标本及其来源
1.1.1 慢性乙肝组 选取2004年3月～2005年5月青岛市中心医院门诊及住院慢性乙肝病人86例，男44例，女42例；男性病人年龄17～59岁，平均38.3岁，其中乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb）三项阳性（“大三阳”）和HBsAg、乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）、HBcAb三项阳性（“小三阳”）病人分别为23和21例；女性病人年龄 20～58岁，平均40.5岁，其中“大三阳”病人22例，“小三阳”病人20例。所有病例均根据2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的慢性乙肝诊断标准，经询问病史、体检、血生化及影像（B超、CT）检查确诊。所有病人无甲状腺疾病、糖尿病、肾病、恶性肿瘤或其他急慢性肝外疾病。
1.1.2 正常对照组 选取同期青岛市中心医院健康体检者80例，男40例，年龄20～57岁，平均35.8岁；女40例，年龄19～54岁，平均37.2岁。经常规检查排除上述各种疾病，均为体检健康者。所有受试者体质量指数（BMI）均在18.0～22.9范围以内。
1.2 实验方法
所有受试者均空腹抽取肘前静脉血8 mL，其中5 mL立即送生化室检测血脂、血糖、肝功能等；其余3 mL于2 h内离心分离血清，－85 ℃保存，用于leptin的测定。同时分别记录受试者身高、体质量，计算BMI。leptin检测采用leptin放免试剂盒（美国LINCO公司提供），严格按试剂盒提供的操作方法进行检测。
1.3 统计学处理
采用PPMS统计软件进行统计学处理，结果均以±s表示，两组均数比较采用t检验，leptin与其他各指标之间的相关性分析采用直线回归分析。
2 结 果
2.1 慢性乙肝病人和正常对照组血清leptin水平比较
女性慢性乙肝病人和正常女性血清leptin水平分别为（16.77±6.06）和（10.39±3.25）g/L，女性慢性乙肝病人血清leptin水平显著高于正常女性（t=6.82，P<0.01），男性慢性乙肝病人和正常男性血清leptin水平分别为（9.76±3.75）和（4.39±1.15）g/L。男性慢性乙肝病人血清leptin水平显著高于正常男性（t=9.50，P<0.01）。
2.2 乙肝“小三阳”、“大三阳”病人血清leptin水平比较
女性乙肝“小三阳”、“大三阳”病人血清leptin水平分别为（15.35±5.11）和（18.35±6.93）g/L，男性乙肝“小三阳”、“大三阳”病人血清leptin水平分别为（8.93±3.39）和（10.59±4.11）g/L。女性、男性乙肝“小三阳”、“大三阳”病人血清leptin水平差异均无显著性（t=1.17、1.02，P>0.05）。
2.3 血清leptin水平与各生化指标之间的相关性
无论男性还是女性，血清leptin水平与谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）均呈显著正相关（r=0.469～0.624，P<0.01），而与血糖（Glu）、总胆固醇（TC）无明显相关性（r=0.003～0.245，P>0.05）。
3 讨 论
目前，国外有关leptin在病毒性肝炎中作用的报道主要来自于对丙型肝炎的研究，这主要是由西方国家病毒性肝炎发病的流行病学特征所决定的，但研究结果并不一致。WIDJAJA等［2］研究发现，丙型肝炎病人血清leptin水平显著高于正常人；然而另有一些学者研究发现，慢性丙型肝炎病人的血清leptin水平较正常人低，且随着肝功能损害的加重而趋于升高［3］。国内少有此方面的报道。不同性别血清leptin水平有显著差异，OSTLUND等［4］报道，即使是在体脂百分含量相同的情况下，女性血清leptin水平亦是男性的2～3倍。因此，我们分别统计了男女各组血清leptin水平。结果显示，慢性乙肝病人血清leptin水平较正常人高。其机制可能为：在慢性乙肝病人中，由于肝脏的炎症反应，肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素12（IL12）等炎性因子分泌增多，这些炎性因子作用于脂肪组织，使其分泌leptin增多；同时，leptin又增强淋巴细胞的作用及巨噬细胞的吞噬能力，刺激巨噬细胞分泌TNFα、IL6、IL12等炎性因子，从而进一步促进肝细胞变性坏死［5］。
本文结果还显示，慢性乙肝病人中“小三阳”组和“大三阳”组血清leptin水平无显著性差异。乙肝“小三阳”组和“大三阳”组的不同在于“大三阳”中HBeAg阳性，“小三阳”中HBeAb阳性，而HBeAg阳性表示病毒复制较活跃，HBeAb阳性表示病毒复制较慢，乙型肝炎病人血清leptin水平与病毒复制活跃程度无明显相关性。
本文对血清leptin水平与各生化指标的相关性分析显示，血清leptin水平与ALT、AST呈显著性正相关，而与Glu、TC无明显相关性。由于ALT、AST是反映肝脏炎症病变严重程度的两个重要指标，因此，血清leptin水平与肝脏炎症病变严重程度呈显著性正相关，血清leptin水平可以作为一个反映肝脏炎症病变严重程度的指标。这进一步印证了慢性乙肝病人血清leptin水平与病毒复制活跃程度无关的结论。
慢性乙肝病人血清leptin水平改变的意义尚不十分清楚。有学者研究发现，leptin具有调节内分泌和免疫功能的作用，在先天性和后天获得性免疫中均起作用。leptin可促进天然T细胞和记忆T细胞的增殖反应，促进CD4细胞的功能，促进TH1型细胞因子、抑制TH2型细胞因子产生。leptin能增强野生型和ob/ob小鼠巨噬细胞的吞噬作用［6］。另外，leptin还具有保护机体对抗TNFα毒性的作用，ob/ob小鼠及leptin受体基因缺陷的小鼠（db/db小鼠）对TNF的毒性作用更敏感。对于ob/ob小鼠，补充leptin可以保护其免受TNF的毒性损害，但正常小鼠应用leptin则不能对其机体起保护作用。提示leptin具有免疫调节作用和抗炎作用［7］。
综上所述，leptin参与了慢性乙肝的发病过程，研究leptin对肝内不同细胞的作用和相应细胞内信号分子的活化，对于完整地理解leptin致肝病机制有极其重要的意义，同时为今后的药物治疗和预防提供理论依据。
【参考文献】
［1］POTTER J J, WOMACK L, MEZEY E, et al. Transdifferentiation of rat hepatic stellate cells results in leptin expression ［J］. Biochem Boiphys Res Commun, 1998,244(1):178182.
［2］WIDJAJA A, WEDEMEYER H, TILLMANN H, et al. Hepatitis C and the leptin system: bound leptin levels are elevated in patients with hepatitis C and decrease during antiviral therapy ［J］. Scand J Gastroenterol, 2001,36(4):426431.
［3］BENARI Z, SCHAFER Z, SULKES J, et al. Alterations in serum leptin in chronic liver disease ［J］. Dig Dis Sci, 2002, 47(1): 183189.
［4］OSTLUND R E, YANG J W, KLEIN S, et al. Relation between plasma leptin concentration and body fat, gender, diet, age and metabolic covariates ［J］. J Clin Endocrinol Metab, 1996,81:39093913.
［5］FAGGIONI R, JONESCARSON J, REED D A, et al. Leptindeficient (ob/ob) mice are protected from T cell mediated hepatotoxicity: role of tumor necrosis factor alpha and IL18 ［J］. Proc Natl Acad Scir USA, 2000,97(5):23672372.
［6］LOFFREDA S, YANG A Q, LIN H Z, et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses［J］. FASEB J, 1998,12(1): 5762.
［7］TAKAHASHI N, WAELPUT W, GUISEZ Y. Leptin is an endogenous protective protein against the toxicity exerted by tumor necrosis factor ［J］. J Exp Med, 1999,189(1):207212.
作者单位：（1 青岛市中心医院核医学科，山东 青岛 266042； 2 青岛市中心医院检验科； 3 青岛大学医学院微生物学教研室）