叶酸对糖尿病病人血浆Hcy、尿清蛋白及肾功能的影响

【摘要】  目的 探讨同型半胱氨酸（Hcy）在糖尿病肾病（DN）发生发展中的作用及叶酸在DN防治中的意义。方法 用化学发光法测定50例肾功能正常的2型DM病人的血浆Hcy、叶酸水平，同时观察其服用叶酸前后血浆Hcy、叶酸、晨尿清蛋白（ALB）及血清肌酐（Scr）的变化，并与51例正常人（正常对照组）检测结果比较。结果 2型DM病人血浆Hcy显著高于正常对照组（t=8.34，P<0.01），叶酸水平与正常对照组比较差异无显著性。服用叶酸治疗后，2型DM病人血浆Hcy显著下降，同时伴有晨尿ALB及Scr显著下降（t=2.22～7.19，P＜0.05、0.01）。结论 补充外源性的叶酸可在一定程度上纠正高Hcy血症,并减轻Hcy对肾脏的损害，在DN的防治中有重要的意义。

【关键词】  叶酸 同型半胱氨酸 糖尿病肾病 尿清蛋白 肾功能

    EFFECT OF FOLACIN ON PLASMA HOMOCYSTEINE AND URINARY ALBUMIN IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS JIANG XIAOJIN, LI JUNYING, DING WEIZHEN,  et al (Department of Nephrology, Qingdao No. 9 Peoples Hospital, Qingdao 266002, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the effect of homocysteine (Hcy) on the development of diabetic nephropathy (DN) and the significance of folacin in the prevention and treatment of DN. MethodsFifty type 2 diabites mellitus (DM) patients with normal renal function and 51 healthy controls were included in this study. The concentrations of serum Hcy and Folacin were detected by chemoluminescence method, and the urinary albumin (uALB) was examined by radioimmunoassay (RIA) before and after taking folacin. ResultsThe plasma concentration of Hcy in type 2 DM was significantly higher than that of the controls (t=8.34,P<0.01), but there was no significant difference in plasma folacin level between the two groups. After three months of treatment with folacin , the plasma Hcy, uALB and serum creatinine decreased significantly (t=2.22-7.19;P<0.05,0.01). ConclusionSupplement of ectogenic folacin may correct hyperhomocysteinemia and reduce its damage to renal function in diabetic nephropathy, which plays an important role in the prevention and treatment of the disease.

    ［KEY WORDS］folic acid； homocysteine; diabetic nephropathy； urinary albumin； renal function

    糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）的慢性微血管并发症，是DM病人致死、致残率较高的原因之一。近年的研究表明，血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平升高可能参与了DN的发生发展过程。本文通过测定50例2型DM病人服用叶酸前后血浆Hcy、血清肌酐（Scr）及尿清蛋白（ALB）水平的变化，探讨Hcy在DN发生发展中的作用及叶酸在DN防治中的意义。

    1  资料和方法

    1.1  研究对象

    1.1.1  DM组  共50例，男35例，女15例；年龄38～75岁，平均（60.41±8.54）岁；病程1～15年，平均（6.62±4.11）年。均为在我院专科门诊治疗或病房住院病人，符合1999年WHO制订的DM诊断标准。常规尿检蛋白阴性，血肌酐测定均在正常范围，排除白血病、银屑病、甲状腺功能减退等有可能引起血浆Hcy升高的疾病及其他重要脏器疾病。

    1.1.2  正常对照组  共51例，男38例，女13例；年龄40～75岁，平均（62.09±6.82）岁。为我院查体中心健康体检者。

    所有对象近3个月未应用叶酸、维生素B12、维生素B6、利尿剂等。

    1.2  研究方法

    所有受试者受试前3 d限制进食奶酪、海产品等高蛋氨酸食品，过夜禁食12 h，次日晨采集空腹肘静脉血5 mL，离心分离血浆，3 mL用于肾功能、血脂（TC、TG）、血糖(Glu)测定（用生化分析仪进行测定），其余-20 ℃冰箱低温冰冻保存待测。留取同日中段晨尿一并冻存,于5月内以化学发光法检测Hcy、叶酸，试剂盒由德国拜耳公司提供;尿ALB于1月内以放射免疫法检测，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，上述检测均严格按试剂盒的说明进行操作。标本采集后，DM病人开始口服叶酸10 mg，每日3次，3个月后，复查上述指标。

    1.3  统计学处理

    各测定值以均数±标准差（±s）表示，数据间比较采用随机资料的t检验及配对资料的t检验，相关分析用多因素相关分析。

    2  结    果

    2.1  治疗前两组血Hcy、叶酸比较

    治疗前，DM病人血Hcy显著高于正常对照组，差异有显著性（t=8.34，P<0.01）；而叶酸水平两组间差异无显著性（t=1.81，P>0.05）。见表1。

    2.2  DM病人治疗前后各检测指标结果比较

    与治疗前相比，治疗3个月后，DM病人血浆Hcy、Scr、Glu、TG及尿ALB均显著下降，差异有显著性（t=2.22～7.19，P<0.01、0.05），血浆叶酸水平显著升高（t=2.62，P<0.05），其他指标无明显变化（P>0.05）。见表2。 表1  DM病人治疗前血Hcy、叶酸与对照组比较表2  DM病人服用叶酸治疗前后各检测指标的变化

    2.3  相关分析结果

    DM病人叶酸治疗前血浆Hcy水平与尿ALB呈显著正相关（r=0.301、0.279，P<0.05），与病人年龄、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、病程、叶酸、Vit B12间均无显著相关性（P>0.05）。

    3  讨    论

    DN是DM的微血管并发症，其发病机制复杂，与多种因素有关，尿清蛋白排泄量是目前公认的DN诊断及分期指标，是广泛的毛细血管内皮损伤和功能异常的标志，其产生与内皮细胞和系膜细胞的功能障碍有关，可反映肾脏损伤的存在及其严重程度。

    Hcy是人体内一种含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，近年的研究认为，高Hcy血症是引起心血管疾病的一个独立危险因素［1,2］。对DM病人的研究显示，1型及2型DM病人均存在高Hcy血症，且与DM病人的大血管及微血管并发症的发生发展有关［3,4］，伴有肾病者血浆Hcy水平显著高于不伴有肾病者，且血浆Hcy水平与尿清蛋白排泄量、血清肌酐水平呈显著正相关［5,6］，在叶酸和（或）维生素B12缺乏者这种变化更为明显［7,8］。也有作者认为与上述因素无关［3］，但补充叶酸具有改善高Hcy血症的作用［8］。

    本文研究结果显示，DM病人血Hcy水平较正常对照组显著升高，但血叶酸水平并无下降，相关分析表明，升高的血Hcy与晨尿ALB浓度、Scr水平呈显著正相关，而与病人血叶酸水平、年龄、血压及病程等无相关关系，因此认为，Hcy可能参与了DN发生发展过程，参与了肾脏的损伤、尿蛋白的形成。其机制可能是通过损伤血管内皮细胞并使其释放致病性内皮因子、刺激血管平滑肌细胞增殖和胶原合成、增加血小板的黏附聚集、引起和促进血管硬化及血栓形成等［9］，从而使肾小球滤过膜的电荷屏障及孔径屏障发生改变、肾小球内压增加等，导致DN微血管病变，最终致微量清蛋白尿形成、肾功能损伤，从而参与DN发生发展过程。

    叶酸作为Hcy代谢过程中的底物，是Hcy代谢途径中合成甲硫氨酸的辅酶。BELLAMY等［10］的研究结果表明，口服叶酸可以改善高Hcy血症病人的血管内皮功能，使内皮依赖性的血管舒张功能得以改善。体外实验也证实，叶酸可在一定程度上逆转Hcy对血管内皮细胞的损伤［11］。本文结果显示，尽管DM病人血叶酸水平不低，但补充外源性叶酸治疗后，血叶酸水平显著升高而Hcy水平显著下降，同时病人的晨尿清蛋白浓度、血肌酐水平也显著下降，提示DM病人即使血浆叶酸水平不低，口服补充后仍可通过其血浆水平的升高使Hcy降低，继而减轻Hcy的肾脏损伤作用，从而改善肾小球滤过率，减少蛋白尿，减轻肾小血管硬化，延缓肾脏损害的进展。

    在整个治疗过程中，病人对本文所使用的剂量均有很好耐受性，未发现明显的副作用，认为补充叶酸可作为DN的防治措施之一。

　　本研究还观察到，服用叶酸治疗后血糖、血脂亦较服药前明显下降，病人在观察治疗期间并未调整相关治疗药物的剂量，该结果是否与应用叶酸有关，有待进一步研究。

【参考文献】
  ［1］薛冠华. 高同型半胱氨酸血症——血管疾病的一个独立危险因素［J］. 国外医学：外科学分册， 2002，29（1）：1617.

［2］张金玉. 2型糖尿病并发脑梗死病人血浆同型半胱氨酸的变化［J］. 青岛大学医学院学报, 2005,41(2):159160.

［3］UACCARO O, PERNA A F, MANCINI F P, et al. Plasma homocysteine and microvascular complications in type 1 diabetes［J］. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2000(10):297299.

［4］ BUYSSCHAERT M, DRAMAIS A S, WALLEMACQ P E, et al. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance［J］. Diabetes Care, 2000,23(12):18161819.

［5］ CHICO A, PEREZ A, CORDOBA A, et al. Plasma homocysteine is related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus: a new link between diabetic nephropathy and cardiovascular disease［J］? Diabetologia, 1998,41(6):684686.

［6］ STABLER S P, ESTACIO R, JEFFERS B W, et al. Total homocysteine is associated with nephropathy in noninsulindependent diabetes mellitus［J］. Metabolism, 1999,48(9):10961098.

［7］SMULDERS Y M, RAKIE M, SLAATS E H, et al. Fasting and postmethonine homocysteine levels in NIDDM: determinants and correlations with retinopathy, albuminuria, and cardiovascular disease［J］. Diabetes Care, 1999,22(1):125127.

［8］周向东. 叶酸补充与血清同型半胱氨酸浓度［J］. 国外医学:内科学分册， 2001，28（11）：492493.

［9］HOFMANN M A, KOHL B, ZUMBACH M S, et al. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM［J］. Diabetes Care, 1998,21(5):841843.

［10］ BELLAMY M F, MC DOWELL I F, RAMSEY M W, et al, Oral folate enhances endothelial function in hyperhomocysteinaemic subjects (see comments) ［J］. Eur J Clin znvest, 1999, 29: 86598661.

［11］景冬樱，王树人，杨志梅,等. 同型半胱氨酸对内皮细胞及脂质过氧化的影响［J］. 中国动脉硬化杂志， 1999，7（2）：128.

作者单位：青岛市第九人民医院肾内科，山东 青岛 266002