曲美他嗪治疗冠心病伴糖尿病的效果观察

【摘要】  目的 观察曲美他嗪治疗伴发糖尿病的冠心病(CHD)的效果。方法 将60例冠心病伴糖尿病的病人随机分为A、B 两组，各30 例。两组病人的用药基本一致,A组加用曲美他嗪20 mg,B组加用谷维素10 mg,每天3 次口服。治疗6 个月随诊观察病人临床症状，对两组治疗前后心绞痛发作频率、每次发作持续时间、含化硝酸甘油量、平板运动耐量指标及心肌缺血范围和程度变化进行对照，评价其临床疗效及耐受性。结果 A组病人均可耐受在常规治疗基础上加用每日60 mg曲美他嗪的治疗,无药物相关不良事件发生。Ａ组治疗后每周心绞痛发作次数与硝酸甘油的用量减少，心绞痛持续时间缩短，Ａ组治疗后以上指标变化较Ｂ组更明显，差异有显著性（t=4.16～10.31， P<0.01）。Ａ组治疗后平板运动耐量提高，心肌缺血范围、程度改善，Ａ组治疗后以上指标变化较Ｂ组更明显，差异有显著性（t=5.38～9.88，P<0.01）。结论 曲美他嗪能够改善冠心病伴糖尿病病人的心肌缺血,具有明显的心脏保护作用。

【关键词】  曲美他嗪 冠状动脉疾病 糖尿病

    THERAPEUTIC EFFECT OF TRIMETAZIDINE ON CORONARY DIABETIC PATIENTSYI JIE, AN YI(Department of Medicine, Maternal and Child  Health Hospital of Laoshan, Qingdao 266061, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the effect of Trimetazidine (TMZ) on coronary heart disease (CHD) patients associated with diabetes.MethodsSixty coronary diabetic patients were evenly randomized to groups A and B. Based on routine therapy, TMZ (20 mg) was added to group A, and Oryzanol (10 mg ) to group B; TMZ or Oryzanol was given t.i.d. for six months. The frequency of angina pectoris attacks, the duration, extent and degree of myocardial ischemia, consumption of nitroglycerin and flat exercise tolerance were recorded and compared between the two groups before and after the trial.ResultsAfter taking TMZ, patients in group A had fewer attacks of angina, shorter duration and less consumption of nitroglycerin. Improvement of above indexes of group A was more obvious than that of group B (t=4.16-10.31,P<0.01).ConclusionTrimetazidine can improve myocardial ischemia in coronary diabetic patients, with great protection action of the heart muscle.

    ［KEY WORDS］Trimetazidine; coronary  disease; diabetes mellitus

    曲美他嗪(TMZ) 是哌嗪类衍生物, 可改善缺血低氧心肌细胞的能量代谢, 是一种有效的抗心肌缺血药物,TMZ 能抑制线粒体内长链3酮酸辅酶A硫解酶(3KAT), 使能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化, 利于有限的氧产生更多三磷酸腺苷，而且可以增加磷脂的合成, 从而提高心肌收缩功能，保护细胞膜,减少乳酸性酸中毒[1，2]。本研究旨在评价TMZ对冠心病伴糖尿病病人抗心肌缺血的疗效和安全性。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    １.１.１  入选标准  具有以下条件的冠心病并糖尿病病人：①经冠状动脉造影证实冠心病，或有陈旧性心肌梗死病史，或既往因不稳定型心绞痛住院治疗的病人；②运动平板试验阳性；③２型糖尿病诊断根据美国糖尿病协会指南标准。

    １.１.２  排除标准  未控制的糖尿病（HbA1c%>9%）；3个月内发生急性心肌梗死或不稳定型心绞痛; 6个月内有心脏手术或介入治疗史,或者3个月内拟行以上治疗；左主干狭窄;严重瓣膜病变;左心室室壁瘤；先天性心脏病；心肌、心包或心内膜疾病；左束支传导阻滞；心房颤动或心房扑动；频发室性期前收缩（Lown Ⅳ型）；无法控制的高血压(收缩压>24 kPa或舒张压> 20 kPa)或低血压(收缩压<12.0 kPa 或舒张压< 6.7 kPa)；3个月内发生过卒中或TIA；严重肝、肾疾病(Cr > 200 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶高于正常值3倍以上)；电解质紊乱(血钾< 3.13 mmol/L或>4.19 mmol/L)及贫血病人(血红蛋白<90 g/L)。

    １.１.３  对象与分组  采用随机、对照原则，将63例入选病人按以前的最佳治疗方案继续治疗１个月，观察病情稳定后在１周内先后行两次运动平板试验。如果同一病人两次运动试验阳性时运动持续时间差异<10％，可认为是稳定型心绞痛，纳入本研究。63例病人中有3例两次运动试验阳性时运动持续时间差异>10％，排除在本研究之外。将剩余60例病人随机分为2组，每组30例。Ａ组：男24例，女6例；平均年龄（66±8）岁；平均体质量指数（BMI）27.3±4.0；有吸烟史10例，高血压史20例，陈旧性心肌梗死10例，糖尿病史（7.3±5.0）年， 12例病人使用胰岛素；糖化血红蛋白平均值为（7.2±1.5）%；6例病人微量清蛋白尿阳性。B组：男20例，女10例；平均年龄（68.0±6.5）岁；平均BMI 28.7±7.0；有吸烟史12例，高血压史18例，陈旧性心肌梗死8例，糖尿病史（6.7±4.0）年，14例病人使用胰岛素；糖化血红蛋白平均值为（7.5±1.2）%；4例病人微量清蛋白尿阳性。两组年龄、性别、高危因素、伴发疾病、药物治疗、血糖控制等临床因素差异无统计学意义（P>0.05）。

    １.２  方法

    １.２.１  治疗方法  本文60例病人均维持原有治疗,如磺脲类、双胍类或胰岛素控制血糖；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类及调脂、抗血小板等药物均不变。两组在原治疗基础上，A组加服曲美他嗪(商品名:万爽力,由法国施维雅药厂生产) 20 mg,每天3次,B组加服谷维素20 mg，每天3次，连续6个月。　

    １.２.２  临床观察指标  随诊观察两组治疗前后临床症状改善情况：心绞痛每周发作次数、每次心绞痛发作持续时间及硝酸甘油每周用量变化。

    １.２.３  活动平板试验指标  应用美国Marquette Case16 型活动平板仪，采用Bruce 方案，运动前、中、后均行12 导联心电图记录。活动平板试验阳性标准：运动中或运动后，QRS 终末点后0.08 s的ST段呈水平型或下斜型下移≥1.0 mm，伴心绞痛发作或无心绞痛发作但ST 段下移≥1.5 mm；运动前原有ST 段下移的病人,运动后在原有基础上再下移≥1.0 mm。凡达到预期最大心率85%、出现心绞痛、ST 段呈阳性改变、呼吸困难、步态失常者,终止运动。

    治疗6个月后两组病人复查运动平板试验，比较两组治疗前后运动持续时间、总工作量、运动至诱发心绞痛发作的时间、运动至出现ST段下移时间的变化。用ST段下移的导联数（NST）和ST段压低总和（ΣST）代表心肌缺血的程度和范围。比较两组治疗前后NST和ΣST的变化。

    2  结    果

    ２.１  两组临床疗效比较    Ａ组治疗后心绞痛发作频率、心绞痛持续时间、硝酸甘油消耗量均显著下降。Ａ组治疗后以上指标的变化较Ｂ组更明显，差异有显著意义（t=4.16～10.31，P<0.01）。见表１。表1  两组治疗前后心绞痛发作频率、持续时间和硝酸甘油消耗量变化情况比较

    ２.２  两组治疗前后运动试验结果比较

    Ａ组治疗后运动平板试验中运动持续时间、诱发心绞痛发作时间、达到ST段下移≥1.0 mm时间均延长；总工作量增加；运动试验中ST段下移≥1.0 mm 的导联数减少；所有ST段下移≥1.0 mm导联ST段下移总和减少。Ａ组治疗后以上指标变化较Ｂ组更明显，差异有显著意义（t=5.38～9.88，P<0.01）。见表２。表２  两组治疗前后运动平板试验结果变化比

    3  讨    论

    糖尿病并冠心病的病人由于胰岛素抵抗及分泌不足，细胞葡萄糖代谢异常,脂肪酸的利用增加，脂肪酸氧化代谢占优势，细胞利用氧的能力降低。当冠状动脉供血不足时，心肌缺血对心肌细胞代谢产生的影响，糖尿病病人较非糖尿病病人更明显[3，4]。糖尿病病人心肌细胞对心肌缺血耐受性更低。另外，由于糖尿病病人自主神经功能紊乱，并发冠心病心肌缺血心绞痛症状可不典型,无症状心绞痛发生率高，约有30％的冠心病伴糖尿病病人无论在日常生活中还是在运动平板试验中均无典型的心绞痛发作，表现为无症状心绞痛［5］。无症状心绞痛使病情发展隐匿，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率更高,血管再通术后不良事件的发生率和病死率高,预后差。因此，通过改变细胞能量代谢底物来改善细胞能量代谢的药物，可提高细胞对低氧的耐受性，改善心肌缺血和左心室功能。因此，优化心肌能量代谢已成为缺血性心脏病的重要治疗手段之一。

    TMZ是一种新型的、优化能量代谢的抗心绞痛药物,它与传统的抗心绞痛药, 如硝酸盐、β受体阻滞剂、钙拮抗剂显著不同的是: 它不影响血流动力学参数,不影响心率、血压及心率与压力乘积, 无负性肌力作用,耐受性好,不良反应少。其抗心肌缺血的作用机制是通过直接抑制线粒体内3KAT[6], 抑制氧耗多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多的ATP, 增加心肌收缩功能。在心肌缺血情况下葡萄糖裂解ATP 的再合成中需要的O2减少, 因此能够改善心肌的能量代谢, 并减轻细胞内钠、钙堆积, 防止由于氢离子的堆积对心肌细胞膜的损害[7]。有研究表明，在传统内科治疗稳定型心绞痛基础上加用曲美他嗪干预, 血浆NO水平进一步升高, ET1水平进一步下降, 血流介导血管内皮舒张功能也明显增强,曲美他嗪具有保护血管内皮细胞的作用[8]。

    本文结果表明，对用常规抗心绞痛药不能控制病情者加用TMZ 60 mg/d,可减少心绞痛发作次数、缩短心绞痛发作时间和使用硝酸甘油次数, 增强运动耐量，减少心肌缺血范围和程度。国外有临床研究认为，冠心病并糖尿病病人在常规治疗基础上加用曲美他嗪，通过改善心肌缺血逐步改善左心功能, 改善葡萄糖代谢, 使HbA1c保持稳定[9]。因此，糖尿病伴冠心病病人应早期应用曲美他嗪。

【参考文献】
  [1]STANLEY W C. Metabolic therapy in the treatment of ischemic heart disease:the pharmacology of Trimetazidine[J]. Fundam Clin Pharmacol, 2003,17(2):1331.

[2]NARZILLI, KLEIN W W. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a metaanalysis of randomized doubleblind controlled trials [J]. Coron Atery Dis, 2003,14(2):1711.

[3]STANLEY W C, LOPASCHUKk G D, MCCORMACK G D. Regulation of energy substrate metabolism in the diabetic heart[J]. Cardiovasc Res, 1997,34(1):2533.

[4]STANLEY W C, HALLl J L, SMITH K R, et al.Myocardial glucose transporters and glycolytic metabolism during ischemia in hyperglycemic diabetic swine[J]. Metabolism, 1994,43(1):6169.

[5]LANGER A, FREEMAN M R, JOSSE R G, et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetic mellitus[J]. Am J Cardiol, 1991,67:10731078.

[6]KANTOR P F, LUCIEN A, KOZAK R, et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long chain 3ketoacyl coenzyme A thiolase[J]. Circ Res, 2000,86:580581.

[7]RENAUD J F. Internal pH, Na+ and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 1988,1:677686.

[8]杨海玉,曾玉杰,黄占军. 曲美他嗪对稳定型心绞痛血管内皮功能的影响[J]. 心脏杂志, 2004,16 (4):317.

[9]SZWED H. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL1[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 1999,13:217222.

作者单位：青岛市崂山区妇幼保健院内科，山东 青岛 266061