干扰素α1b对慢性乙型肝炎病人肝纤维化的效果

【摘要】  目的 探讨干扰素α1b对慢性乙型肝炎病人肝纤维化的阻断作用。方法 120例慢性乙型肝炎病人随机分为干扰素治疗组(n=80)和对照组(n=40)，动态观察治疗前后血清透明质酸酶（HA）、层连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原蛋白（PcⅢ）和Ⅳ型前胶原（CLⅣ）及肝功能等变化，并进行统计学分析。结果 治疗组治疗12个月血清HA、LN、PcⅢ及CLⅣ水平较治疗前及对照组明显降低（t=1.77～3.63,P<0.05），乙型肝炎病毒复制明显降低。结论 干扰素α1b对慢性乙型肝炎具有良好的抗肝纤维化作用。

【关键词】  干扰素α 肝炎 乙型 慢性 肝硬化

    STUDY OF ANTIHEPATIC FIBROSIS EFFECT OF IFNα1b ON PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B  XIN CHONGSHANG, LI MEI, LIU GANG, et al(Department of Infectious Disease, People’s Hospital of Rizhao, Rizhao 276800, China) ［ABSTRACT］ObjectiveTo assess the antihepatic fibrosis effect of IFNα1b on patients with chronic hepatitis B.MethodsThe patients were rondamly divided into IFNtreated group and control group. The serum levels of HA, LN, PcⅢ and CLⅣ were observed before and after treatment.ResultsAfter treatment with IFNα1b, the levels of HA, LN, PcⅢ and CLⅣ were significantly decreased than those before treatment and those of controls (t=1.77-3.63,P<0.05). The duplication rate of HBV in IFN group was significantly decreased after IFNα1b treatment .ConclusionIFNα1b treatment brings better antihepatic fibrosis effect on patients with chronic hepatitis B.

    ［KEY WORDS］interferonalpha; hepatitis B, chronic; liver cirrhosis

    抗肝纤维化是慢性乙型肝炎（CBV）的治疗目的之一。肝纤维化的病理特征是外基质（ECM）在窦周间隙大量沉积，肝纤维化具有可逆性，因此早期抗肝纤维化治疗至关重要。近年来体内外实验表明，干扰素有一定的抗肝纤维化作用。为了解干扰素α1b对CBV肝纤维化的影响，本研究检测了干扰素α1b治疗CBV病人前后血清透明质酸酶（HA）、层连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原蛋白（PcⅢ）和Ⅳ型前胶原（CLⅣ）等的变化。现报告如下。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    2004年6月～2006年9月，我院门诊和住院CBV病人120例，诊断及分型标准符合2000年10月西安全国病毒性肝炎会议修订的标准。随机分为治疗组和对照组。治疗组80例，男57例，女23例；年龄17～52岁，平均31.3岁，其中CBV轻型31例，中型29例，重型20例。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）活性异常病人分别为78和72例；HBVDNA阳性病人76例，阴性4例，但HBsAg、HBeAg、抗HBc均阳性；HBeAg阳性病人76例；抗HBe阳性4例。对照组40例，男29例，女11例；年龄18～55岁，平均32.1岁；CBV轻型18例，中型13例，重型9例；ALT、AST均异常，HBVDNA均阳性，HBsAg、HBeAg、抗HBc均阳性。两组年龄、性别、病程、HBV标志物及肝功能比较，差异无显著意义（P>0.05）。

    1.2  治疗方法

    对照组给予甘利欣、维生素、复方益肝灵、促肝细胞生长素、能量合剂等基础治疗；治疗组只给予干扰素α1b（赛诺金，深圳科兴生物制品有限公司生产）3 mU，肌肉注射，每日1次，连用10 d后改为3 mU，隔日1次，疗程12个月，期间不采用其他抗肝纤维化、抗病毒、免疫调节药物及降酶药物治疗。

    1.3  检测指标及检测方法

    所有病人于治疗前及治疗3、6、9、12个月随访临床生化指标，并留双份血清，-30℃冰箱保存，待检病毒学和肝纤维化指标，其中HA、LN和CLⅣ试剂盒购于上海海军医学研究所，PcⅢ试剂盒购于重庆肿瘤研究所。HBeAg等采用ELISA方法测定，HBVDNA采用定量PCR法检测。

    1.4  疗效判定标准

    显效：HA下降>60%或PcⅢ、LN和CLⅣ 3项中2项下降>60%；有效：HA下降40%～60%或PcⅢ、LN和CLⅣ 3项中2项下降40%～60%；无效：未达到显效、有效标准者[1]。

2  结    果

    2.1  血清肝纤维化指标变化

    治疗组除LN、CLⅣ治疗6个月血清肝纤维化指标较治疗前无明显差异外，其他与治疗前比较均有明显下降（t=1.77～3.63,P<0.05）。治疗组治疗12个月各指标与对照组比较，差异均有显著意义（t=1.92～2.49,P<0.05）。见表1。

    2.2  治疗结果

    治疗组治疗6个月显效者占16.25%，有效者占16.25%，总有效率为32.50%；治疗12个月显效者占47.5%（P<0.05），有效者占32.5%，总有效率为 80.0%（uc=6.58,P<0.05）。

    2.3  肝功能指标及HBV标志物的变化

    治疗组治疗6、12个月除HBeAg转阴率与治疗前比较差异无显著性外，其他均有显著性(χ2=22.13～81.62,P<0.05)。见表2。表1  治疗期间血清肝纤维化指标变化表2  治疗组治疗后肝功能指标及HBV标志物的变化

    3  讨    论

    肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化过程中必然的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节，是一个缓慢而动态的过程，涉及到细胞细胞因子细胞外基质（ECM）之间一系列复杂的变化，其中肝星状细胞（HSC）是胶原合成的主要来源，而组织金属蛋白酶抑制因子（TIMP），特别是TIMP1的合成增多在肝纤维化的发展中具有特殊作用[2]。在肝纤维化的病理过程中，HSC受细胞因子基质成分改变和氧化物应激而激活，其中的转化生长因子β1（TGFβ1）是最有力的促HSC增殖因子。慢性炎症或肝纤维化时，间质细胞表达TGFβ1增加且实质细胞对其的表达也被启动，HSC被大量激活使其表型转化为肌纤维母细胞，合成和分泌TGFβ1增加，促进间质细胞合成多种胶原蛋白、非胶原蛋白（LN等）和蛋白多糖（HA等）多种ECM成分，并抑制这些成分的降解，从而导致肝组织纤维化[3]。因此，血清HA、PcⅢ、LN和CLⅣ等肝纤维化指标可以反映肝脏胶原的合成状态，并与肝纤维化密切相关，是观察药物抗肝纤维化疗效的重要指标[4]。乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎病毒引起的肝损伤，是肝纤维化不断加重的最终结果，因此抗病毒治疗是防止乙型肝炎肝纤维化及肝硬化的重要措施。

    干扰素α1b具有广泛的抗病毒和免疫调节作用，不仅使HBeAg和HBVDNA阴转率明显增加，还具有一定的抗肝纤维化作用[5，6]。目前认为，干扰素α1b抗肝纤维化机制在于：①抑制Ito细胞的激活，Ito细胞在肝纤维化中是ECM的主要来源。体内外实验证实，干扰素对Ito细胞激活有明显抑制作用，它可抑制TGFβ1生成和αSMA mRNA表达及αSMA产生，从而抑制Ito细胞激活。②抗病毒作用和抗炎作用。通过清除病原，减少对肝纤维化形成细胞的刺激。③抑制胶原基因mRNA表达。④通过增加胶原酶的活性，促进ECM降解。

    本研究结果显示，干扰素α1b治疗慢性乙型肝炎病人，血清肝纤维化指标随着治疗进行不断下降，治疗结束时最为明显。治疗组治疗6、12个月除HBeAg转阴率与治疗前比较差异无显著性外，其他均有显著性，表明干扰素α1b抗肝纤维化机制主要是通过抑制病毒复制，减轻肝脏组织炎症而缓解或逆转肝纤维化。

    由于肝纤维化是以肝损伤为起点，激活肝脏内的巨噬细胞，使其释放各种细胞因子，进一步激活静息状态的HSC，发生活化、增殖及分化，产生致肝纤维化的因子和Ⅰ、Ⅲ型胶原等，这是一个多环节、多因素的过程，涉及到多条信号转导通路。干扰素只作用于其中的某个阶段，并不能完全阻断HSC活化和TIMP1产生的全部过程，因此抗肝纤维化药物治疗应针对起始阶段或更多环节联合用药。

【参考文献】
  [1]MITSUDA A, SUOU T, ILUTA Y, et al. Change in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase1 after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C[J]. J Hepatol, 2000, 32(4):666672.

[2]OKACAKI I, WATANABE T, HOZAMA S, et al. Reversibility of hepatic fibrosis: from the first report of collagenase in the liver to the possibility of gene therapy for recovery[J]. Keio J Med, 2001,50:5065.

[3]KNITTEL T, JANNECK T, MULLER T. Transforming growth factor beta 1regulated gene expression of Ito cells[J]. Hepatology, 1996,24(3)：352360.

[4]程明亮,刘三都. 肝纤维化的基础研究和临床[M]. 北京：人民卫生出版社, 1996：183192.

[5]杨正德,焦平华. α干扰素抗肝纤维化疗效的初步观察[J]. 中华肝脏病杂志, 2000,8(5)：317318.

[6]黄团新. 干扰素抗肝纤维化现状[J]. 国外医学:流行病学传染病学分册, 1997,24(3)：169172.

作者单位：日照市人民医院感染科，山东 日照 276800