新生儿缺氧缺血性脑病发病机制研究进展

【关键词】  缺氧缺血 脑 发病机制 综述

    新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）发病机制十分复杂，是多种机制综合作用所致的一系列生化连锁反应的结果。近年来对其发病机制的研究不断深入，但尚未完全阐明。现将发病机制的国内外研究进展综述如下。

    1  体液因子与HIE

    1.1  内皮素(ET)与一氧化氮(NO)

    近年来发现血管内皮细胞分泌的ET和NO是一对相互关联、互相制约的血管舒缩因子，生理状态下血管张力的维持依赖于二者之间的动态平衡。在正常情况下，ET通常以低水平存在于人体内发挥生理功能。窒息缺氧后，中枢神经系统自身合成和释放ET增多，引起强烈缩血管作用，从而致脑血管痉挛和神经细胞内钙聚集，加重脑组织损伤，ET与HIE互为因果[1]。而NO是中枢神经系统中的一种重要的神经递质，在细胞信息传递、细胞防御和细胞损伤中起着重要的作用，具有强烈的舒血管作用。窒息致大脑缺氧缺血，谷氨酸大量释放，导致Ca2+内流，当细胞内Ca2+积聚到一定水平时，可激活NO合成酶，合成大量的NO[2]。临床及动物实验显示，脑缺氧后，两者之间的动态平衡被打破。一方面，低氧促进血管内皮分泌ET1，使ET1合成和释放增加。另一方面，ET1又从两个方面来调节NO的水平：①促进下丘脑神经垂体轴释放内皮激动剂加压素和催产素[3]，诱导NO的合成[4]；②调节海马区NO的释放[5]。缺氧本身又可通过激活cNOS和iNOS增加NO的分泌[6]。

    1.2  内源性一氧化碳(CO)

    CO和NO一样是中枢神经系统的一种细胞间信使，在发挥神经递质功能上具有重要意义[7]。CO在HIE发病机制中可能具有如下作用：①缺氧应激状态下，CO对缺氧神经细胞具有保护作用。②CO具有离子通道调节剂作用，可通过调节Ca2+内流使NO大量产生[9～11]；另外，结合在Hb上的NO能协同增加Hb与CO的结合，经过一系列复杂的变化后，CO取代Hb上的NO，释放出NO，过量NO导致细胞功能紊乱甚至死亡；③CO神经递质功能在缺氧时可能受到干扰，从而影响病儿神经功能的恢复，可能对病情恢复产生重要影响[8,12]。

    1.3  β内啡肽(βEP)

    βEP是内源性阿片肽的主要成份，机体出现应激变化时，βEP分泌增加，HIE病儿因机体处于应激状态，使HIE病儿血浆和脑脊液中βEP增高。卢晓欣等[13]提示β内啡肽可能参与新生儿窒息后HIE的病理过程，尤其是产生脑水肿的病理过程。

    1.4  神经元烯醇化酶(NSE)

    NSE是近年来发现的重要生物因子，主要分布于神经元。它在正常体液中含量甚微，脑损伤时却明显增高，它反应神经系统某个部位的损伤。NSE作为神经元损伤的特异标志，成为诊断和鉴定脑损伤的工具之一。

    1.5  神经肽Y（NPY）

    NPY作为一种神经调节因子而影响脑的发育，调节行为及脑内兴奋与抑制的平衡。NPY对脑血管有直接收缩作用和间接的舒张作用，且作用缓慢而持久[14]。李占魁等[15]研究显示，血浆NPY水平与HIE脑损伤密切相关。同时显示惊厥发作的持续时间与血浆NPY水平呈正相关。

    2  免疫学因子与HIE

    脑缺氧缺血与急性炎症反应的病理生理过程有关。参与中枢神经系统内免疫反应的细胞因子种类很多，尤其是多种细胞因子参与缺氧缺血性脑损伤的发病已逐步受到关注。

    2.1  肿瘤坏死因子(TNF)

    TNF是由单核巨噬细胞产生的内源性细胞因子。与机体炎症免疫反应有密切的关系[16]。TNF具有双重的生物学作用，一方面TNF是机体免疫防护的重要递质；另一方面可参与机体的免疫病理损伤，是脑缺血再灌注损伤机制中的关键递质。TNFα对神经元无直接毒性，而是通过诱导和刺激包括炎性递质、凋亡相关因子在内的急性期蛋白分泌，产生过量的NO并诱导其他自由基形成，加剧脂质过氧化反应，在脑缺血急性期加剧脑组织损伤[17]。李伟明等[18]研究提示，TNFα参与了HIE的病理过程。

    2.2  转化生长因子β1(TGFβ1)

    TGFβ1是近年来发现的重要生物因子，正常脑组织中含量很低[19，20]。在现有文献中，对TGFβ1的研究主要集中在TGFβ1 ｍRNA在脑组织中表达的动物实验，对其在体液中的研究甚少。KIM等[21]对急性脑梗死病人的外周血清TGFβ1的变化研究发现，脑梗死病人第1和3天血清TGFβ1显著减少，以后又逐渐恢复到原水平。据此认为，血清TGFβ1的降低是TGFβ1向脑内聚集并进行抗炎及脑损伤修复的结果。薛波等[19]研究提示，血清TGFβ1的变化可反映HIE病儿脑损伤的严重程度，该指标对估计脑损伤的面积和疾病的预后等有指导作用。

    2.3  白细胞介素1β（IL1β）

    IL1β主要是由单核巨噬细胞释放的针对感染及组织损伤反应的重要细胞因子，具有潜在的前炎性作用及调节细胞生长作用。近年来国内外许多实验表明，缺氧缺血性脑损伤时确有免疫异常及炎症反应，IL1β 借助特异的脑内 IL1 受体而起作用，使脑内前炎症递质和前凝血酶原水平增高，促使急性神经病理变化[22]。另有研究显示，IL1β在脑急性缺氧缺血性损伤中发挥重要作用[23，24]。

    2.4  白细胞介素6（IL6）

    IL6是一种具有前炎性作用和抗炎性作用的多功能细胞因子，涉及炎症免疫反应的调节和急性期反应。IL6在缺血性脑损伤中的作用已被证实，ANCEL等[25]的研究结果证明，新生儿窒息后有神经损伤后遗症的病儿脑脊液IL6的水平显著增高，并与HIE的严重程度相关。另一方面，由于IL6对TNFα和IL1有抵抗效应而被认为具有抗炎作用[26]。此外，IL6具有神经营养及神经保护作用[25]。

    2.5  白细胞介素8（IL8）

    IL8主要由单核巨噬细胞、T淋巴细胞和血管内皮细胞所产生的中性粒细胞活化肽。杭果等[26]研究结果表明，IL8参与了缺氧缺血后脑损伤过程，同时血清IL8水平的改变与病情的严重程度也呈正相关。

    2.6  白细胞介素10(IL10)

    IL10是细胞免疫反应抑制剂，属于抗炎性细胞因子，具有抗炎性质。王有成等[27]发现HIE急性期可致血清IL10 水平明显增加，可能是缺氧时的应激反应、对神经细胞的保护作用及增强免疫调节共同需要所致，表明IL10参与HIE的病理生理过程。

    3  神经细胞凋亡与HIE

    传统观点认为，细胞坏死是脑缺氧或缺血后神经细胞死亡的惟一形式。自1993年以来，渐报道脑缺血缺氧导致的病理损害既有神经元的急性水肿、坏死，又存在神经元迟发性死亡的改变[28]。目前研究已证明，在新生儿缺氧缺血性脑病中同时存在坏死和凋亡，而且凋亡是迟发性神经元死亡的主要机制。作为核内第三信使的Cjun mRNA在缺氧缺血后1～2 h和24 h出现两次高表达。而汪灏等的实验表明，缺血后2 h即出现凋亡细胞，24 h明显增加，48 h达高峰，与钙超载时间及Cjun mRNA高表达时段相关联。实验中鼠死亡的时间集中在24～48 h，也证明病情程度与细胞凋亡率相关。在高峰期过后，吞噬细胞被激活，大量凋亡细胞被清除，神经原丢失将引发永久损害。此实验表明，在缺氧缺血后的48 h内是抑制凋亡细胞的最佳时期[29]。目前认为cFos 基因的启动是诱发脑缺氧缺血后神经细胞凋亡的可能机制之一。丁艳洁等[30]的报道提示在脑缺氧缺血后期脑海马组织中出现大量凋亡细胞。可见，缺氧缺血后早期cFos的表达可能通过某种途径介导了后期的细胞凋亡。蒋犁等[31]对新生儿缺氧缺血性脑病模型鼠实验提示，HIE脑损伤中存在复杂的凋亡机制的作用，在HIE时皮质、海马细胞凋亡存在时间和程度的差异，证实了HIE时存在迟发性神经元死亡现象。

作者单位：东营市人民医院儿科, 山东 东营 257091