类风湿关节炎危险因素研究进展

【关键词】  类风湿关节炎 流行病学 综述

    类风湿关节炎(RA) 是一种以滑膜关节慢性炎症为特征的系统性疾病，晚期病人关节畸形，出现功能障碍，预后差。国内该病的患病率为0.36%，已成为一个重大的公共卫生问题。充分了解RA危险因素, 对于完善该病病因学研究及有效预防和治疗具有重要意义。本文对RA危险因素的研究进展做一综述。

    1  生活习惯因素

    1.1  吸烟与饮酒

    吸烟与RA关系的研究报道不多。HAZES等[1]以20～50岁的女性RA病人为研究对象，经病例对照研究发现，吸烟可通过调节免疫功能对RA发作起到保护作用。吸烟有抗雌激素作用，吸烟者比非吸烟者有较高水平的雄激素、脱氢异雄酮硫酸盐和雄烯二酮，雄激素可抑制免疫反应，这可解释为什么吸烟者RA患病率较低。然而，MASI等[2]证实，吸烟可通过一氧化氮途径引起血管内皮损伤，认为吸烟与RA血管炎显著相关。VOIGT等[3]研究显示，绝经后妇女每周平均饮酒14次以上患RA危险性降低，认为饮酒对RA的发生具有保护作用。

    1.2  饮食

    SHAPIRO等[4]研究认为，食用烤鱼或煮鱼者患RA的危险性降低，可能是鱼中含有的丰富脂肪酸可抑制炎症递质的产生，从而有助于防止RA的发生。此外，其还发现RA的发生与摄入蛋白质热量的百分比和总热量有关。

    1.3  宠物

    BOND等[5]应用病例对照的方法对122例病人和114名正常对照研究显示，RA发病可能与青春前期养猫有密切关系，且暴露于猫的程度与RA间有剂量反应关系。另外，与养鸟，尤其是虎皮鹦鹉或长尾小鹦鹉有较弱的联系。以上资料表明，某些宠物可能是环境致病物的宿主，而这些致病物在进入人体后经一定的潜伏期之后促发了RA。

    2  环境气候因素

    世界卫生组织风湿病专题研究小组在1992年度的报告中指出，环境因素在RA的发病中起一定作用。通过病例对照研究发现，RA的发生与居住和工作环境的潮湿寒冷有关，认为寒冷和潮湿作为一种全身刺激因子，作用于具有某些遗传特征者的免疫系统，使其发生改变，从而促发RA。另外，寒冷和潮湿作为不良的环境因素，可能诱发或加剧某些致病因子的作用，从而通过自身免疫机制诱发RA[6]。总之，寒冷、潮湿与RA的高发率有一定关系，但其只是诱发因素，不是决定因素。

    3  社会因素

    3.1  社会经济因素

    RA在经济状况落后的人群中，尤其是未受中学教育的人群中更为多见。WOLFE等[7]研究显示，年龄大、缺乏正规教育、低社会经济等级与RA的发生和不良预后有关。RA病人机体残疾增加，发病后10年有可能丧失工作能力，收入大幅下降。与无病个体相比，RA病人须支付的医疗费用增加，预期寿命降低。因此，认为RA病人的社会经济状况的改变是疾病本身发展所致，而不是社会经济状况对疾病的直接影响。

    3.2  社会心理因素

    尽管较多RA病人生活在高冲突、沉默寡言、索群寡居的家庭中，但进一步的研究未发现父母早亡及精神负担等社会心理因素与RA发病有关，认为RA的痛苦与运动障碍使病人改变了原有的性格特征，即社会心理因素是RA的结果而不是其原因[8]。

    4  个体因素

    4.1  遗传因素

    流行病学调查显示，RA家族及同卵双胞胎RA的发病率约15%，1型糖尿病妇女患RA的危险比正常人大10倍，提示与遗传有关。分子生物学研究显示，RA遗传基础表现与HLADR4某亚型的β链第3高变区的氨基酸排列有相同的片段，称为共同表位，它在RA病人出现频率明显高于正常人群，现已知人类白细胞抗原(HLA)是一个重要的遗传基因系统，位于第6对染色体上，具有A、B、C、D、DR、DQ和DP位点，每点控制着不同数目的抗原，HLADR4抗原和RA相关[9]。PILE等[10]对98例RA研究显示，HLADR4检出率为62%，对照组为24%，并证实RA虽然并非遗传性疾病，但HLADR4具有RA位点的易感基因，在促发因子作用下易患RA，并且可以作为预后判断指标。

    4.2  肥胖因素

    SYMMONS等[11]研究显示，体质量指数（BMI）高者较BMI低者发生RA的危险性要高，尤其是在绝经后的女性中。进一步的研究显示，肥胖者(BMI≥30)与RA发生密切相关，血清高胆固醇、饮食过量等因素可造成肥胖及内源性雌激素增加，其是导致RA发生的关键，认为RA发病可能与肥胖者雌激素代谢有关。5  性别及内分泌因素

    有研究表明，RA发病率女性高于男性，更年期达到高峰，妊娠期可缓解，提示女性激素在RA的发病中起一定作用。此外，由于妊娠可缓解RA病程，因此第一次妊娠越早，RA危险性越低[12]。SILMAN等[13]认为产后前3个月RA易患性增加可能与母乳喂养有关。泌乳女性，尤其是首次生育后发生RA的危险性增加，这可能与催乳素大幅增加有关。RA的临床症状有周期性特点，其机制可能与皮质激素分泌节律的改变有关[14]。

    6  免疫因素

    许多RA病人急性感染中存在T细胞的明显渗透。T细胞在RA的病因学以及发病机制中具有重要作用。目前较为流行的观点是RA为抗原提呈细胞和CD4+细胞互相作用的结果。抗原提呈细胞呈现复杂的主要组织相容性复合物Ⅱ类分子和抗原多肽，与T细胞表面受体结合，随之激活巨噬细胞等分泌前炎症细胞因子，这些细胞因子激活关节软骨周围的滑膜成纤维细胞和软骨细胞分泌降解糖蛋白和胶原的多种酶，从而导致组织破坏。近年来，临床免疫学工作者集中研究了T细胞和B细胞在RA病理生理过程中的作用，T细胞中心假说逐渐受到挑战。在滑膜增生反应中，滑膜T细胞的作用可能不是很显著。滑膜活检与关节组织学指标对比研究显示，活动性关节炎与巨噬细胞、TNFα和IL6明显相关，而与T细胞相关性不显著。另外，抗CD4+T细胞治疗RA效果远不如巨噬细胞来源产物如TNFα可溶性受体、IL1受体拮抗剂或TNFα嵌合体单克隆抗体显著。以上结果表明，在RA的病理生理过程中，巨噬细胞较T细胞可能起着更为重要的作用[15]。目前，大量资料支持RA是免疫系统调节功能紊乱所致的炎症反应疾病，RA不仅有体液免疫紊乱，细胞免疫紊乱也参与作用，滑膜组织中有免疫球蛋白、补体及免疫复合物沉积，滑囊液中补体活性降低，并有球蛋白存在，而巨噬细胞因子（IL1和TNFα）是RA重要的炎症递质[16]。

    7  医源性因素

    7.1  外伤、输血因素

    DARWISH等[17]的研究显示，外伤史与RA密切相关，外伤可能作为一种强烈的刺激因子，使机体免疫功能发生改变，从而对某些致病因素的易感性增强，或加剧原有的免疫功能的紊乱。外伤可能还有直接致病作用，通过关节损伤产生变性抗原，从而促发自身免疫反应，或通过外伤将有害因素直接引入关节而致病。叶冬青等[18]研究显示，RA与输血史有关。他认为输血增加了RA危险，输血尤其是重复输血可能导致了RF的产生、CD5+B细胞的增加，输血可能是RA发生中的免疫促发剂。

    7.2  药物因素

    已有研究显示，长期服用某些药物可导致RA的发生。这些药物包括保泰松、抗癫痫药、青霉胺、青霉素、利血平、普鲁卡因酰胺、苯妥英钠、肼苯哒嗪、氯丙嗪。因此，在服用这些药物尤其是大剂量长期服用时，应密切注意机体各方面的变化与反应，以防发生RA。关于口服避孕药与RA的关系，PLADEVALL等[18]研究显示，口服避孕药主要是延缓RA发病而不是预防其发生。

    7.3  免疫接种因素

    在破伤风、伤寒、副伤寒、流行性腮腺炎、白喉、脊髓灰质炎和天花疫苗接种后出现血清学的改变，或某些形式的关节炎，推测免疫接种可能导致类风湿因子的产生[20]。

    8  感染因素

    RA病人血清中EB病毒核抗原、抗EB病毒壳抗原的抗体滴度明显高于正常人，从RA病人关节滑膜脱落细胞中可扩增出抗EB病毒壳抗原抗体的DNA片段，这些资料在一定程度上支持EB病毒感染与RA发生有关。在HTLV、HIV感染的病人中出现关节炎症状,其中一部分病人符合美国风湿病协会(ARA)制定的RA诊断标准。成人细小病毒B19感染亦可导致一过性关节炎，有人发现77%的RA滑膜中有B19基因,100%的活动性滑膜炎的滑膜组织表达B19，这些结果表明，B19可能在RA的发病中发挥作用[19]。

    综上所述，RA发病可能涉及的危险因素较为广泛，包括个体因素、社会因素、感染因素、环境气候和生活习惯等许多方面。但是，任何一种因素在疾病的发生中所起的作用都缺乏特异性。这些因素相互作用、相互影响，共同促进RA的发生发展。

【参考文献】
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作者单位：青岛市骨伤医院临床骨科实验室，山东 青岛 266021