内源性抑郁症生物学病因研究进展

【关键词】  抑郁症;生物学因素;病因;综述

目前，内源性抑郁症在医学上被理解为一种综合征，病人表现为抑郁心境、兴趣丧失、食欲下降、体质量减轻、早醒以及情感的昼夜变化。内源性抑郁症可能存在着某些生物学上的变化，受某些因素诱发，但病情呈自主性，病前病人有稳定的性格，需要积极地治疗，电休克、抗抑郁剂治疗有良好的效果。近几年来，国外对内源性抑郁症的病因研究越来越多[1～3]。本文就抑郁症的生物学病因的研究进展综述如下。

　　1 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)活性下降

　　已知不论单相或双相抑郁症，都与脑内NE功能失调有关。了解脑内NE功能状况的方法之一是测定COMT的活性浓度。研究表明，抑郁症的发病机制可能与血浆红细胞中COMT活性浓度降低有关[4]。另有研究显示，焦虑性抑郁病人COMT活性明显高于正常对照组，非焦虑性抑郁病人则明显低于正常对照组。这些差异可能与种族遗传因素及具体研究过程不同有关。

　　2 5羟色胺(5HT)转运体基因的连锁不平衡

　　药理学、神经行为和治疗学的研究结果表明， 5HT系统可能参与情感性精神障碍的发病。5HT功能系统中的一些相关基因是情感性精神障碍的候选基因。人类5HT转运体(5HTT)基因定位于17q11.1～12，编码5HTT蛋白，在5HT重摄入突触前膜神经元的过程中发挥重要作用[5]。有研究首次提供了5HTT基因与重性抑郁症相关联的证据。但是也有许多阴性结果的报道[6,7]。

　　3 细胞因子的变化

　　有学者研究抑郁症的免疫系统时，发现病人的免疫系统被激活的现象，其他研究者也发现抑郁症病人有炎症活动的迹象，特别是在一些重性抑郁症的某些亚型病人中。新嘌呤是细胞免疫的敏感标记物，主要来源于单核细胞和巨噬细胞。研究显示，抑郁症病人新嘌呤的分泌随着单核细胞、巨噬细胞的增加而上升。研究表明，抑郁症病人体内白细胞介素6 (IL6)明显升高。抗抑郁剂特别是选择性5HT再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，可抑制IL6的产生，但其免疫调节作用的机制尚需进一步证实。

　　前列腺素E2(PGE2)具有刺激IL6生产的作用。一些研究证实，在抑郁症病人的脑脊液、血浆和唾液中，PGE2分泌增加。更为重要的是，体外研究显示，抑郁症病人较正常人的淋巴细胞分泌更多的PGE2。在动物模型中，白细胞介素1(IL1)和IL6具有诱发“抑郁症状”作用，这些症状包括缺乏活力和食欲下降等，而环氧化酶2(COX2)抑制剂可通过抑制PGE2而抑制IL1和IL6的释放，但其作用机制尚需进一步研究。选择性COX2抑制剂可拮抗IL1所诱发的抑郁症状，如COLLANTESESTEVEZ等[8]使用选择性COX2抑制剂罗非昔布治疗伴抑郁症状的关节炎病人，抑郁症状的发生率显著下降。可见，COX2抑制剂的抗抑郁疗效是通过调节免疫应答来获得。此外，可直接或间接通过中枢免疫机制来影响5HT系统，如在动物实验中，使用罗非昔布后，动物大脑的额叶、颞顶叶5HT水平升高[9]。

　　国内有研究表明，抑郁症病人血清IL2、SIL6R、IL8水平高于正常，提示抑郁症的发病可能与免疫反应有关[10]。抑郁症的发病伴有细胞介导的免疫激活现象，支持MAES的抑郁症的免疫假说。

　　4 血小板功能的变化

　　精神障碍的发病，多与中枢神经系统的多种神经递质和细胞内信号传导系统异常有关。血小板作为中枢神经细胞的外周模型，其生化异常可有效地反映精神状态病变时的脑内生化改变。 血小板可称得上是神经生化反应的器皿，可合成大量化合物，如β血小板球蛋白(βTG)和血小板反应蛋白等;还可表达多种受体，如5HT受体、肾上腺素受体和苯二氮类受体(PBR)等，在神经精神病学方面表现多种生化特性。抑郁症病人的血小板5HT摄取水平降低，血小板5HT2A受体密度增加;研究显示，抑郁症病人的血小板α2肾上腺素能受体数量增加，长期使用三环类抗抑郁药可减少血小板α2肾上腺素能受体的数量。

　　血小板内的钙离子浓度及其代谢情况可作为情感障碍的外周标志。抑郁症病人的血小板内钙离子浓度高于正常人。研究认为，5HT所致血小板内钙离子浓度变化可反映抗抑郁治疗的效果。

　　5 雌激素的变化

　　研究证实，雌激素对人类的精神状态有显著作用，对5HT、NE、DA和单胺氧化酶具有特殊效能。女性抑郁症的发生率是男性的2倍，雌激素对抑郁症的发生起着极为重要的生物学作用。KESSLER[11]和STEINER等[12]复习有关文献显示，女性抑郁症的高患病率主要表现在女性首次抑郁发作明显高于男性，而在持续发作和反复发作方面的差异二者则无统计学意义。尽管上述差异在青春期就已暴露，但性激素的变化(妊娠、月经、口服避孕药及激素替代疗法等)对重症抑郁发作的影响并不明显，表明女性抑郁症患病率高于男性的原因，是由于生物易感性和环境激发体验共同作用的结果。

　　研究发现，精神症状在病人的月经前期或月经期加重(为低雌激素水平相)。RASGON等[13]的研究表明，心境变化与月经有关。BLOCH等的研究结果支持雌激素和黄体酮对产后抑郁的发生有直接作用，而且提示有产后抑郁症史的病人，对性激素的心境去稳定作用有不同的敏感性。随访期的抑郁症病人促卵泡刺激素和黄体化激素水平较高，但雌激素水平却较低[14]。

　　6 遗传方式的影响

　　经典遗传研究证实，遗传因素在抑郁症发病中起重要作用，但遗传方式尚无定论。迄今为止，国内外对心境障碍的研究较多，对抑郁症尤其是首发抑郁症的研究较少。刘晓华等[15]通过对107例首发抑郁症病人及其一、二、三级亲属进行研究显示，先证者和各级亲属中女性患病率均高于男性，支持抑郁症女性患病率显著高于男性的观点。该研究显示，首发抑郁症可能符合具有隐性主基因效应的多基因遗传方式，与以往报道不尽一致。国内研究显示，单相抑郁症符合多基因遗传方式。而MARAZITA等认为，遗传方式与采用的诊断标准有关，采用“narrow”标准，则符合非孟德尔的隐性主效应传递模式，具有父母源效应;采用“broad”标准，则符合孟德尔共显性主位点遗传模式，具有父母和配偶效应。

　　7 褪黑素(MT)的变化

　　有资料表明，抑郁症病人发作期间MT分泌下降，缓解后MT分泌再度上升。抑郁症病人MT分泌减少和HPA轴活动增加，二者反映去甲肾上腺素能活动下降。5HT是MT的前体，抑郁症病人脑内5HT含量降低可致MT合成减少。

　　8 生长抑素(SS)的变化

　　研究发现，抑郁症病人脑脊液中SS含量下降，提示CSF中SS为抑郁症的一个状态性标志，CSF中SS在抑郁病情严重时最低，随着病情改善浓度增高，并接近“正常”水平。抑郁症病人CSF中SS下降呈可逆性，很可能是由于SS能细胞仅仅发生功能性改变的结果。

　　9 神经肽的变化

　　研究发现，神经肽与抑郁症的发病机制相关。目前受关注的神经肽有神经肽Y(NPY)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、P物质(SP)等。

　　在不同的抑郁症动物模型中，获得了NPY与抑郁症相关的证据。KIM等[16]报道，NPY系统在轻度抑郁中表达下调，认为NPY与抑郁、摄食紊乱和焦虑性疾病有关。这些发现意味着NPY系统可能是抑郁症的主要影响因素。

　　CRH在中枢神经系统内的分布，提示CRH可能参与调节单胺类递质系统，而后者与抑郁症的病理机制有密切关系。目前认为CRH是抑郁症症状发生因子。多项研究结果提示，抑郁症病人垂体肾上腺功能异常，至少部分与下丘脑CRH分泌增强有关[17]。

　　ACTH在人类主要促进皮质醇的分泌。抑郁症病人不仅表现为24 h内尿17羟皮质类固醇及血浆皮质醇分泌过多，而分泌的昼夜节律也有改变。研究结果提示，抑郁病人ACTH分泌迟钝是由于可的松水平升高所致，也可能由于长期的CRH功能亢进导致了CRH受体功能下降。SP与其特异性受体神经激肽1(NK1)受体相结合发挥调节情绪的作用。动物研究提示，持续阻滞NK1受体可增强5HT及NE神经传递功能，这种作用很可能与其抗抑郁作用有关。几项临床前研究评估了SPNK1受体通路活性改变产生的生理和行为反应，为这一系统在情感行为的调节中所起作用提供了强有力的证据[18]。

　　10 血清锌的变化

　　锌的重要性目前已被肯定。多数研究显示血清锌水平在抑郁症病人中是减低的[14]，而锌水平升高可产生一种抗抑郁药样的效应[19]。但也有相反结果，认为抑郁症病人血清锌水平显著高于正常对照组。

　　11 甲状腺激素水平的变化

　　甲状腺激素和抑郁症的关系正日益受到关注。据统计，8%～25%抑郁症病人有不同程度的隐性甲状腺机能减退，9%～20%抑郁症病人抗甲状腺抗体水平提高[20]，提示抑郁症与甲状腺功能障碍可能的联系。众多的研究表明，甲状腺激素低下可以导致抑郁，但抑郁并不一定甲状腺功能低下。甲状腺激素水平降低可能是双相抑郁症的一个生物学指标。

　　12 血小板蛋白激酶C的变化

　　第二信使失衡假说认为，腺苷酸环化酶系统功能减退、磷脂酶C系统功能相对亢进导致抑郁。蛋白激酶C(PKC)作为磷脂酶C系统的重要组成部分，可促进多种蛋白分子磷酸化，调节细胞功能，目前已成为情感性精神障碍研究的重点。蛋白激酶C是依赖钙、磷脂和二酰甘油激活的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，目前已分离纯化3大类、12个以上的亚型。静息状态下，蛋白激酶C以无活性的形式存在于细胞浆中，当被激活后，PKC移位到胞膜、胞核等部位。PKC通过使细胞内底物蛋白丝氨酸苏氨酸残基磷酸化而发挥作用，促进细胞分化、生长和基因表达。有研究表明，抑郁症病人血小板胞膜PKC水平显著低于对照组，胞浆PKC有下降趋势，但未达统计显著性，提示抑郁症可能与磷酸肌醇信号系统功能减弱有关[21]。来自抑郁动物模型的实验表明[22]，大鼠大脑皮质PKCβⅡ表达减弱，脑环磷酸腺苷含量降低，提示抑郁症腺苷酸环化酶环磷酸腺苷及磷酸肌醇这两条信号转导通路均受抑制，间接支持以上结果。也有研究者报道相反的改变。PANDEY在未服药的单相抑郁症病人中发现，血小板PKC较对照者增加。这种不一致可能与实验条件、病人病情严重程度有关。齐鲁医学杂志2009年12月第24卷第6期 Med J Qilu, December 2009, Vol.24, No.6

　　总之，对于抑郁症病因学的研究，目前仍在不断进行。各种不确定或相反的结果必将得到确定和统一。随着科学技术水平的不断改进和提高，我们一定会明确抑郁症的生物学病因，为临床治疗提供可靠而可行的依据，以促进精神医学的进一步发展。

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作者单位：(1 青岛市精神卫生中心，山东 青岛 266034; 2 苏州大学免疫学教研室)