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Xie Shoudun，Xie Xianfei
Wuhan Mental Health Center，Wuhan430022.
【Abstract】 Objective To review the develop history of the clinical pharmacological research of antipsychotic drug（APD），think and look ahead futures study direction and provide information for designing more effective treatment and new APD.Methods To retrieve pertinent literature，analyse and summarize action mechanism research progress in clinical pharmacology and status quo of this kind of drug.Results Typical APD is mainly action on dopamine（DA）receptor，but atypical APD is on serotonin（5-HT）receptor，the formar has more adverse reaction than the latˉter.Conclusion The research of polypeptide character in DA and5-HT receptors can enlighten people to develop drug aiming directly at group and subgroup of definite hereditary feature.Many receptors and their match relation the discovery of new receptor is another direction for clinical pharmacological research of APD.
Key words antipsychotic drug dopamine serotonin clinical pharmacology progress
临床药理研究证明，各类抗精神病药（以下简称APD）的主要作用机理取决于药物对中枢神经系统有关部位特殊受体的作用。时至今日，精神分裂症的发病机理仍未阐明。目前较为一致的看法是，表达该疾患的生化假说便说是多巴胺（DA）和五羟色胺（5-HT）功能的亢进，所以治疗该病使用的各类APD主要通过阻滞这两大类神经递质而发挥药理作用。
1 临床药理研究进展
1.1 DA亢进致病理论与DA阻滞剂的应用 来自药理学及神经化学的研究均提示DA在精神分裂症致病中的作用:APD具有DA拮抗作用，使中脑边缘系统DA突触后DA受体受到阻断改善精神分裂症症状 ［1］ ;Vavis等提出假说，认为精神分裂症的特征是前额叶DA神经元活性过高，当过度激活边缘区D 2 受体时，抑制腺苷酸环化酶系统，降低葡萄糖利用率，产生阳性症状 ［2，3］ ，以前认为精神分裂症的发病机理以DA过多的假说为主，几乎所有的APD都能阻滞突触后的D 2 受体，只有D 2 受体受到阻断才能产生抗精神病效应，故典型APD又称DA阻滞剂。治疗精神分裂症的传统方法是阻断D 1 /D 2 受体，另一方法是利用DA自身受体，过去研究DA及其他受体，如α 1 、H 1 、5-HT、组胺-1和乙酰胆碱（Ach）产生了应用于精神分裂症的重要治疗药物。Smith Kline于1951年发现第一个治疗精神病的药物氯丙嗪（chlorpromazi）后，化学家、药理学家、医药学家悉心研究新药。20世纪60年代以后陆续有了奋乃静（perphenazi）、氟哌啶醇（Heloperidol）、硫利哒嗪（Thioridazine）和舒必利（sulpirid）等。这些被称为典型（传统）APD，也称为第一代APD。从20世纪50年代开始使用，能有效控制精神病症状，虽然他们在药效和化学组成上有很大的差别，但疗效相似，有许多共同点，可控制严重的精神病症状，减少攻击行为，缓解严重的焦躁，降低治疗期间复发的危险。近10余年来，精神分裂症的阳性与阴性症状都受到重视，长期的临床实践告诉人们，经典的APD对阳性症状（幻觉妄想，情绪躁动）疗效较好，但缺点明显，一是选择性差，疗效不理想，约有1/3的患者用药后未见明显疗效，对阴性症状（情感淡漠，思维贫乏，意志减退）疗效不好，对认知缺陷疗效很小或无效。二是副作用大，经典的APD因为拮抗DA改善精神症状的同一原理作用于黑质纹状体神经通路，使后突触D 2 受体功能低下，DA能低于Ach能，肌张力增加，产生锥体外系反应（EPS），DA能强于Ach能，肌张力降低 ［3］ ，导致迟发性运动障碍（TD）。典型APD产生疗效与发生EPS时的D 2 受体阻滞率相似，就是说，药物阻断D 2 受体产生效应的同时出现EPS，很多APD须抑制70%以上的DA受体才能起到临床作用，瑞典Uppsala大学Gefvert博士发现，EPS的发生与大脑中75%以上D 2 受体与药物结合有关 ［4］ 。此外，经典APD有明显的抗胆碱作用，如口干、便秘、视力模糊、排尿困难，当催乳素水平>30～60μg/L会导致乳房性腺变化以及骨质疏松症，男性性欲减退，引起阴茎勃起障碍（ED）和性乐高潮时快感减退 ［5］ ，女性可引起痛经、月经失调、闭经、不育和性功能异常。这些不良反应影响病人服药的依从性，拒医拒药的现象时有发生，直接影响治疗效果。于是寻找既有选择性DA受体阻滞作用又不产生TD且EPS没有或较轻的新药成为发展方向之一。经药理研究发现，如果能选择性的作用边缘系统D 3 、D 4 受体亚型则有可能达到此目的。20世纪90年代以来，已有若干学者对D 3 受体基因多肽性与精神分裂症的关系进行研究，汤宜朗报道，中国汉族人群D 3 受体多肽性与精神分裂症存在较强关联，DA受体基因变异更多地与以阳性症状为主者关系密切，与阴性症状关系不密切 ［2］ 。已发现有好几种新的APD与D 4 受体有高亲和力，如氯氮平等。近有报道:D 1、 D 2 、D 5 受体基因的表达仅受典型APD的影响 ［6］ 。
DA阻滞剂在临床上有重要的历史功绩，至今仍发挥着作用，DA与其他受体的深入研究，必须加快临床药理学与新药研究的进展速度。
1.2 DA与5-HT阻滞剂的开发与应用 早在上世纪50年代，Wolley就提出精神分裂症可能与5-HT的代谢障碍有关。近年来随着遗传药理学，生物分子学和正电子发射断层扫描等新技术的出现使人们对5-HT系统与精神分裂症的发病有了新的认识 ［7］ 。新药开发的另一发展方向是DA阻滞能力较弱，5-HT及去甲肾上腺素（NE）能受体阻滞能力较强的药物，这类药物的特点是不仅能阻滞DA受体，更能阻滞5-HT及其他多种受体，称为广谱DA受体阻滞剂。对5-HT的浓厚兴趣导致了一系列不同受体亚型的发现，根据受体亲和力与功能的不同把5-HT受体分离为5-HT 1～7 ，7种类型涉及多种生理和药理作用。依照对特异性激动剂和拮抗剂选择性的不同，进一步将5-HT 1 受体再分为5-HT 1A 、5-HT 1B 、5-HT 1C 、5-HT 1D 等4种亚型，分别发挥不同的生理功能 ［8］ ，5-HT 2 受体可细分为5-HT 2A 、5-HT 2B 、5-HT 2C 三种亚型，5-HT 2A 受体的亲和力大于D 2 受体的亲和力，即5-HT 2A /D 2 受体亲和力比率升高时，可降低EPS的发生 ［9］ 。Gefvert认为，5-HT 2A 受体被占则与EPS无关，这无疑为新药的开发提供了理论依据 ［4］ 。
1959年发现二苯氧氮平类代表药氯氮平（clozapine）后，20世纪60年代在国外上市，我国从1978年开始广泛用于临床。其与D 4 受体的亲和力比D 2 高15倍 ［9］ ，阻滞D 2 受体的能力比氯丙嗪小10倍。它不仅可看作是D 4 受体的典范，可抗阴性症状，而且药理作用还涉及另13类受体及亚 型，其中包括D 1 ～D 5 、5-HT2A 、5-HT 2C 、5-HT，5-HT 6 、5-HT 7 、5-HT 1A ［10］ 。因其多受体亲和力的特征，具有非典型的神经药理学作用，被称为第一个非典型APD，EPS发生率低，几乎无TD，高催乳素血症较少，作用谱广，对阳性阴性症状有效，对难治性精神分裂症病人有卓越疗效 ［11］ ，具有较高的临床意义。遗憾的是，服用氯氮平的患者会有1%～2% ［11，12］ 出现粒细胞减少，有引发体重增加 ［13］ 的弊端以及其他方面的不良反应，曾有致人毙命的病例，该品的良莠对新药的开发具有启迪和指导意义，希望出现的新药具氯氮平的优点又力求临床上无它的不良反应。目前，国内正在研究，开发的新药，其中一大类即为不典型APD。20世纪80年代后，APD的发展进展很快，新品种继续进入临床。20世纪90年代，有了突破性进展。10余年来，国内外研究开发的新药，其中一大类即为不典型APD，已达20多种，然而，临床确认有效的仅其中一部分，利培酮（risptridone）、奥氮平（olanzapine）、奎硫平（guetiapine）等先后在国内上市，这些药都将5-HT系统作为其主要靶位点［6］ 。最近将上市和研发中的非典型APD还有齐哌西酮（ziprasidone）、伊洛培酮（Iloperidone）和阿利哌唑（aripiprazole）等。有些因为毒性较大被淘汰，如寿延多（sertindole）。具有非典型神经药理学作用的药物，其机理与D 2 、5-HT受体联合阻滞有关，作用谱广，对阳性症状、阴性症状、情感症状、认知缺陷、敌对与攻击有效，对难治病例有较好疗效，耐受性，依从性均好，适合长期治疗，EPS和TD发生率低 ［14，15］ ，高催乳素血症少，提高病人的生活质量。
近20年出现的APD与第一代（经典药）比，具有作用范围广、强度大、疗效好、安全性高、稳定性强、不良反应小、见效快、服用方便8大特点，因新开发的药物与5-HT及各种神经受体有亲和力被称为非典型APD或称第二代APD。
1.3 非典型APD的主要特点及其分析 非典型APD作用受体、受体间结合比、主要受体与治疗效果的关系、各种APD的不良反应以及已在中国上市非典型药的药物学参数见表1～5 ［1，6，7，14，16～20］ 。
表3中看出，EPS:经典药>利培酮>齐哌西酮>奥氮平>奎硫平、寿廷多>氯氮平。粒细胞减少:氯氮平>经典药、利培酮、奥氮平、奎硫平>齐哌西酮、寿廷多。
体重增加:氯氮平>奥氮平>利培酮、寿廷多>奎硫平>经典药>齐哌西酮。
表1 各非典型APD的主要作用受体（略）
表2 主要受体与临床效应及不良反应的关系（略）
表3 各种APD的不良反应（略）
注:0无，±轻微，+轻度，++中度，+++重度， ˇ 剂量相关， △ 临床前资料
表4 已在中国上市非典型药的药物学参数（略）
新型APD的药理作用与它们的受体结合特性有关。最近有一种分类观点，认为根据作用机理，疗效和不良反应的不同将APD分为三代，第一代为传统药，第二代是主要作用于5-HT和DA受体的药，第三代系多受体作用的APD，第二代、第三代均为非典型APD。由表1可看出利培酮、齐哌西酮、寿廷多应归于第二代，而氯氮平、奥氮平、奎硫平属于第三代，三代APD的受体结合特点，与EPS/TD反应，疗效的关系见表5。
表5 三代APD作用受体疗效及不良反应（略）
2 临床药理研究新方向
APD的发生发展历程及存在的问题为今人留下许多思考，给我们提示了以下研究方向。
2.1 加大新受体与多受体相互关系的研究 APD临床药理研究历经了药物作用于DA，DA与5-HT，5-HT及多受体的过程，精神分裂症的治疗目标，在上世纪末发生了重大变化，从治疗阳性症状→阳性、阴性症状→广谱，改善情感症状和认知功能，缓解全部症状，提高疗效，向使病人的精神状况全面恢复健康的目标迈进→不良反应降到最低→增加服药依从性→使患者健康地回归社会。新型非典型药功不可没，但仍有许多不被认识，不尽人意的方面。国内外正在作新受体，受体多肽性的研究。D 3 、D 5 受体多肽性与精神分裂症的关联及疗效关系的研究已取得了一些成绩 ［21，22］ 。5-HT与精神分裂症关系密切，YU等的研究表明，5-HT 6 受体基因的多肽性C267T多肽性有较显著的相关性 ［23］ ，故对相应基因型的患者有独特疗效。除已知5-HT 1A 、5-HT 2A 、5-HT 2C 、5-HT 6 与该疾病有关联外，有报道称5-HT 5A 可能与精神分裂症的易感性有关，5-HT1F 可能参与精神分裂症的发病，5-HT 4 受体激动剂可以增加DA的释放，拮抗剂可降低DA的释放，是否可作为APD作用靶点的研究正在进行 ［7］ 。5-HT系统基因多肽性研究目前成为一个热点，而且进展较快。5-HT转运体（5-HTT）基因上有两个重要的多肽性位点，这两种基因多肽性可能由于参与5-HTT的转录调节或与某种未知基因连锁而与精神分裂症，情感障碍，强迫症等精神疾病相关 ［24］ ，虽未得出肯定结论，但在临床药理研究中有积极意义。现在有人对突触和突触素的结构功能进行研究，对精神疾病的发展规律和治疗可能有一定意义 ［25］ 。
现有的理论，如同时阻滞5-HT和DA疗效较好这一事实的进一步阐明，5-HT 2A /D 2 受体亲和力的比值是否一定能预测某药的疗效和不良反应的程度?能否找到疗效更好，更恰当的比值，多受体相互作用内在意义如何?种类及多受体的配比关系，是否要筛选，有无治疗不同疾病稳定值?都是要进一步研究的。除已知的受体之外，有没有起到更重要作用的受体及其配合关系呢?这些思考应成为各种基础研究，临床与药物研究的重要方向。
2.2 要深入开展药物遗传学与种族差异的研究 精神分裂症的发生与生物、社会、心理因素有关，在生物因素中遗传起着尤为重要的作用，遗传的物质基础是基因，其本质是 基因在世代之间的传递 ［26］ 。为什么同一药物，同一剂量在不同的个体存在疗效上的差异，甚至显著差异?赵爱玲 ［6］ 等认为DA和5-HT受体基因的变异和受体基因的多肽性可能是产生药物反应个体差异的分子遗传学基础。对APD主要作用受体多肽性的研究会启发人们开发出针对特定遗传特征的群体和亚群的药物。通过APD作用位点多肽性的研究有机会发现与疗效关联的基因位点，有可能从基因水平进一步阐明精神分裂症的遗传病因。
所谓药物遗传学研究是指不同的遗传素质会使个体对不同的药物产生不同的反应，精神分裂症本身存在着种族和遗传的异质性，是一个多基因疾病，药物进入临床前的各实验阶段除原考虑的因素外，主张对不同种族的药理学、药效学与药动学进行研究，找出受体多肽性与不同种族、药物、疾病三者的关系以及不同种族对某一药物的吸收、分布、代谢、排泄常数，以确定不同种族，不同个体的适宜剂量和服药时应注意事项。建议临床医师问诊时增加两系三代通婚状况及对药物敏感与耐受能力的调查，并作记载。
药物遗传学和种族差异的研究可作大样本的流行病学调查，对大批候选基因进行筛选分型并作相互作用的分析，也可作实验室研究，积累资料，建立数据库作用药参考，使药品选用更科学，剂量更准确。我们期待依据病人基因类型决定药物治疗乃至基因治疗的早日到来 ［7］ 。
2.3 选择最佳用药方案 如何恰如其分地选择药物及最佳配伍达到奇妙治疗效果?一是有针对性选药，二是选择最佳的联合用药方案。人体内的生化反应是复杂的，理论上不同作用机制的药物能起到同样疗效，不能不考虑到药物作用于不同机体的恰到好处的那个点。如果把选准了药作为第一步，联合用药作为第二步，一旦因为联合用药不当打乱了作用于机体受体的配比关系，破坏了那个设想的可能达到奇妙效果的平衡点，或许治疗效果要大打折扣。所以，医师不应盲目选药，应掌握药物的作用机制与疾病的适应关系。联合用药的利与弊，一般地说，联合用药品种越多，剂量越大，产生不良反应的可能性也越大。处方时不联合使用被理论与实践证实会降低治疗效果的配伍。影响药物代谢酶活性的各种因素均可导致非典型APD代谢的改变，从而升高或降低血药浓度导致药理作用和毒性的增减，因此临床使用非典型APD时，特别对药物代谢酶具有强抑制或强诱导作用的药物合用时，注意调整剂量，防治不良反应的发生和治疗失败。更多地积累联合用药中有互补作用的病例，从中分析总结出各种APD对不同个体的最优治疗方案，使药品发挥最佳治疗效果。
有研究将利培酮用于难治性抑郁症的治疗，取得了一定的效果 ［27］ ;已有较多报告说，氯氮平、奥氮平、利培酮有较好的抗躁狂效果，显效迅速;氯氮平还是一种较好的心境稳定剂 ［28］ ;奎硫平有抗抑郁与抗躁狂作用 ［29］ 。老药的新作用已越来越多地被临床采用。
为了克服住院，特别是门诊接受治疗的病人的服药困难，减少给药次数，提高服药的依从性，保持有效血药浓度，维持治疗，降低复发率，药学工作者除了继续研制新药，还对现有药品作了一些剂型改革，如奥氮平的快速溶解片和短效的肌肉注射剂，奎硫平的粉剂和缓释片以及研制中的盒装颗粒剂;氯氮平普通制剂的100mg片剂已通过FDA审批;利培酮的长效肌肉注射剂和液体口服制剂等，有的已经上市，有的在研制和准备上市中。此外，新药齐哌西酮、阿利哌唑、伊洛培酮不久均可望陆续上市。越来越多的药品和剂型为临床医师选择最佳用药方案提供了物质基础。展望未来，它必将伴随临床药理学与药物化学、药剂学的突破性进展促使APD的临床使用水平日趋成熟，日臻科学。
2.4 重视EPS与其他不良反应的研究 精神疾病的治疗目的是有效地控制阳性、阴性、情感与认知症状，希望不产生或尽量少产生药物不良反应。事与愿违的是现有APD不同程度的存在如表3所述之不良反应，如体重增加、高血脂、糖尿病、高血压、心源性猝死、QT间期延长等，要引起临床的关注。药理性不良反应是药物药理作用的延伸，与剂量正相关，受受体作用、代谢酶、蛋白结合率，药物相互作用及机体状态的影响。对药理作用不了解，高剂量起步或加量过快，不合理用药都可产生不良反应。临床医师要充分掌握药理作用，恰如其分用好药，并作长期研究，这对降低不良反应的发生率是会有好处的。
EPS是治疗精神分裂症的一个主要障碍，不要低估其严重性，因为它会明显增加TD的发生而使导致复发率和死亡率的增加，促使继发性阴性症状的出现。非典型APD作用受体均为5-HT 2A >D 2 ，EPS发生率低，尤其是多受体作用的APD至少在某些方面提示了作用受体与EPS的内在联系。ESP发生率降低可减轻阴性症状、运动症状、烦躁不安、TD的发生和改善认知功能。奎硫平与D 2 受体亲和力弱，与胆碱能受体几无亲和力，故抗胆碱作用亦轻微，引发EPS的机会在非典型APD中最低，既使在高剂量下，其EPS的发生率亦不高于安慰剂 ［30］ ，考虑其与5-HT 2A /D 2 受体结合之比为2不无关系，该品无粒细胞减少的不良反应，高泌乳素血症的发生率较低，具有极佳的耐受性和服药依从性 ［31，32］ 。
医师应尽可能用治疗手段减少EPS的发生，而重要的是在新药研发中要重视5-HT与D 2 受体结合的配比关系，生产出锥体外系反应小或无的药物，降低EPS的临床发生率。
2.5 完善精神科的病案管理 精神疾病是反复复发性疾病，其遗传性、发病机制的不确定性，病程的长期性，药物作用受体的特征，同一病人对不同药物的敏感性，耐受性，同一药物，同一剂量对相似病人的不同治疗效果，药动学参数都应当成为研究、分析、总结更好的治疗方法所必须的资料，应当重视积累。 每一个病例都是一个新课题，精神分裂症的治疗进展与APD的发展是密不可分的。建议精神科病历首页应进一步完善特定内容的设计，如种族、两系三代遗传因素及其通婚状况、用药种类、给药途径、剂量、联合用药情况，不良反应类型，影响药效学、药动学的相关资料，如肝肾及其他疾病，病程、住院天数，吸烟饮酒，其他嗜好，既往病史及其治疗结果均应详细记录在案。除了配合病人治疗有积极意义外，对科研工作亦有重要的资料研究意义。
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作者单位:430022湖北省武汉市精神卫生中心
430072武汉大学生命科学学院