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【关键词】 抗精神病药物；住院病人；不良反应
近年来，精神疾病的发病率呈现上升趋势。由于许多精神疾病的真正病因尚未完全明了，还不能从根本上完全治愈。某些精神疾病需要长期甚至终生服药，而抗精神病药物（Antipsychotics drugs,简称APD）可导致严重的副作用，如锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍（TD），对心血管系统、肝功能改变、体重增加以及对血液系统和内分泌系统等亦造成影响。本文就我院2006年住院病历，了解和分析住院病人使用APD所引发的常见不良反应并简要分析如下：
1 资料与方法
资料来源于我院病案室2006年病例81例。其中，男43例、女38例，平均年龄（29.1±9.02）岁、平均病程（48.89±56.51）个月、平均住院（65.36±39.16）天。均符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）精神分裂症诊断标准，均排除器质躯体疾病及神经系统疾病，排除在研究前6个月内有酒精及药物滥用、妊娠及哺乳期。出院诊断：精神分裂症偏执型27例、反应性精神病2例、慢性酒精中毒性精神障碍1例、精神分裂症妄想型9例、癔症性精神病1例、双相情感障碍+躁狂发作3例、精神分裂症未定型27例、抑郁障碍1例、抑郁症1例、精神分裂症类偏狂型7例、分离性障碍2例。疗效评定以PANSS减分率≥80%为治愈、50%～79%为显进、30%～49%为进步、＜30%为无效。治愈 21例、显进50例、进步 9例、无效1例。
2 不良反应
2.1 体重增加 APD导致的体质量增加（body weight gain，简称 BWG）正日益受到精神专家的重视。理想体重系数BMI值为20kg/m2,达到25kg/m2为过重，30kg/m2为肥胖。在病历记录中用药时间平均在7周以上，病人体重就有开始增加迹象，BMI值逐渐超过20kg/m2，平均增加1～4 kg，5例服药时间在12个周时体重增加3～5kg。这是由于APD通过阻断5-羟色胺2型（5-HT2c）、组胺1型（H1）、多巴胺2型（D2）、β3-肾上腺素能（β3）和乙酰胆碱（Ach）受体，引起短期体重增加。有些APD通过抗D2受体能抑制生长素分泌，生长素分泌不足可增加体重［1］；氯丙嗪增加抗利尿激素，引起水钠潴留，增加体重；氯氮平促进胰岛素释放［1］，增加体重；低效价APD阻断D2、H1、5-HT2c和Ach受体，而高效价APD仅阻断D2受体，因而低效价药物比高效价药物更易增加体重［2］，非典型APD阻断5-HT2c受体比典型抗APD明显［3］。异常体重增加是导致2型糖尿病、高血压、高血脂、睡眠呼吸障碍和骨关节病变的主要因数。作为与疗效不相干的体重非正常增加，维护躯体健康，服用APD的病人须改善膳食结构、限制能量摄入以及增加有规律的体育锻炼。体质量增加与病情减轻是一对矛盾，渴望不久的将来，可以从基因水平来研究和探讨 APD 源性 BWG 的机制和对策［4］。
2.2 心血管系统的影响 在病历记录中常见心血管系统异常的情况。用药时间平均6周，有8例发生体位性低血压，46例心肌电传导的改变。ECG改变包括窦性心动过速、T波低平、窦性心动过速合并T波低平、Ⅱ°Ⅰ型窦房传导阻滞、窦性心动过速合并ST-T改变、ST下移、偶发室性期前收缩、Ⅱ°Ⅰ型房室传导阻滞、频发房性期前收缩、室内传导阻滞等。临床表现为头晕、焦虑、低血压、发热、昏迷等。当逐渐调整药物剂量后，病人对这种副作用也会部分或全部耐受。ECG改变与服药时间有一定的关系，多发生在用药的初期，随着用药时间的延长，ECG异常发生率逐渐下降，与薛振康等［5］报告一致。心血管功能异常发生率为72.84%，表明APD对心血管功能有较显著影响。典型APD有α受体阻滞作用、奎尼丁样作用及使血钾、镁离子改变引起的心肌复极化障碍，故长期使用会引起心电图异常。而非典型APD主要阻断5-羟色胺2A受体，对α肾上腺素能受体、多巴胺D2受体、组胺H1受体亲和力较弱，且无奎尼丁样作用及很少引起血电解质改变，故可能对心血管作用较少。有报道，非典型APD氯氮平导致患者糖代谢的异常，表现为血糖升高、糖耐量降低，引发新的糖尿病或使原有糖尿病患者病情恶化，其糖代谢异常的发生率明显高于利培酮、奎硫平［6］。非典型APD引起血糖增高的机制可能为：①组氨酸和色氨酸的拮抗作用降低了胰岛β细胞的反应性，从而导致低胰岛素和高甘油三酯平衡紊乱；②药物导致细胞产生胰岛素抵抗；③高胰岛素血症、高甘油三酯与胰岛素抵抗共同作用［7］。一般认为，利培酮仅有较少的H1作用，对血糖升高即使有作用也远没有氯氮平明显［8］，奎硫平对5-HT2A受体亲和力高于对D1、D2受体，虽然阻滞H1，但长期治疗中体重变化极小，对血糖的影响也很小［9］。近年来，一些研究发现，精神分裂症患者脂类代谢紊乱的发生率较正常人群高［10］：使用氯氮平的住院病人出现高密度脂蛋白（HDL）水平明显降低、低密度脂蛋白（LDL）明显升高，与文献［11］报道基本一致；而氯氮平对比奥氮平治疗后，胆固醇（TC）有升高趋势，甘油三酯（TG）在治疗后呈现显著性差异，氯氮平比奥氮平的影响更显著，与文献［12，13］报道基本一致。同时有较多研究认为，这与APD的长期使用有关［14］。综上所述，对于服用APD的患者，应定期检查心血管功能以及时发现问题并采取相应诊疗措施。
2.3 肝功能异常 肝胆是APD进行分解代谢主要脏器，精神分裂症患者长期服用APD治疗，易对腹部脏器产生不同程度的毒性作用，尤其是肝脏影响明显。有21例病人在用药3周内便检出肝功能异常，病人不同程度出现ALT、AST异常，在使用联苯双脂、肌苷、葡醛内酯和当飞利肝令等后， 2～6周基本恢复正常。虽然这种转氨酶异常通常是轻度和短暂的，然而对于慢性精神病人肝功能异常往往危险性更高。B超显示肝脏的改变多表现为肝区局限性或散在性不规则的回声增强、变粗、减弱、变细、光点密度增加，其病理原因主要是作为半抗原的APD或其代谢物，与体内蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后被免疫细胞识别而导致过敏反应，引起肝细胞变性、坏死，肝细胞间微胆管胆汁郁积，形成肉芽肿［15］。这种病理改变可引起肝内密度和声阻的较大变化，从而破坏了正常肝脏的显示规律。如上肝区B超的改变虽然不具特异性，但能进一步证实APD对肝脏等腹部脏器的损害［16］。APD所致肝功异常的发生率为51.85%，提示APD所致肝功异常较常见。
2.4 内分泌系统 在病历记录中住院病人用药6周后就有不同程度出现催乳素（PRL）水平增高，当轻、中度高催乳素血症（＜100μg/L）时，可见PRL血症不良反应，有1例出现乳房胀大，在降低用药量后逐渐恢复正常。因此，病人后期几乎没有乳房触痛、溢乳等副作用。女性患者中，在服药3个月内绝大多数有月经不调，一般都推迟（15～40）d。服药时间长的患者中有59.2%月经不调，28.1%停经，仅12.7%月经正常。当高PRL素血症（＞200μg/L）时，可对病人造成多种近期的和远期的不良反应。目前普遍认为，所有的APD均阻断D2受体而产生抗精神病效果，引起催乳素脱抑制性释放［17］，同时也引起EPS及高PRL血症［18］。有报道，APD引起的高PRL血症与D2受体被占有相平行［19，20］。而更为重要的是，患者阳性症状改善与治疗前后PRL变化存在相关性，这可能是阻断DA能系统的结果。PRL血症抑制了促性腺激素释放激素，部分阻断促性腺激素对性激素的激动，从而降低性激素水平。当降低雌激素水平时，降低5HT能引起抑郁；当降低孕激素水平时，降低γ氨基丁酸能引起焦虑和激惹［21］；另外，PRL增加雌激素与雄激素的比值，从而激动进食中枢，增加进食和体重，而且PRL血症通过抑制雌激素和雄激素而降低骨密度，引起骨质疏松症，但通常程度较轻［22］；PRL血症可引起机体对胰岛素的抵抗，从而升高血糖； 还可引起水、钠、钾潴留［22］。临床医师对病人的某些不良反应往往没有足够的重视，特别是生殖系统，这与住院病人服药后引起雌激素水平升高所致，男性高催乳素血症时抑制雄激素而引起精子减少、性欲减退、阳痿和性快感缺失［22］；女性高催乳素血症时抑制雌激素和孕激素而引起月经延迟，甚至闭经和不孕症，导致生殖器萎缩和子宫内膜癌概率增加，并通过抑制雄激素而引起性欲减退。所以，了解高PRL血症对身体的各系统的影响和相应的治疗措施很重要。
2.5 抗多巴胺能作用 长期大剂量使用APD，由于阻断黑质-纹状体通路上的D2受体功能过强，导致D2受体代偿性超敏和向上调节，引起多巴胺功能相对增强，导致肌张力增强，肌纤维交替收缩，导致震颤、肌张力增强，还导致运动减少和代谢增强。急性肌张力障碍出现最早（首剂量后数小时内），个别肌群的持续痉挛，如眼内肌痉挛，出现同向斜视；颈肌痉挛，出现斜颈；喉肌肌张力障碍，出现窒息，但罕见［23］。急性肌张力障碍常影响情绪，导致害怕［24］、焦虑和惊恐，影响思维，导致妄想；静坐不能表现轻则象猫抓心一样，情绪不宁，行为无明显改变；重则表现为坐卧不安，反复走动，原地踏步或不断改变体位，以腿部不安宁为主。可引起注意集中困难、焦虑、易激惹、情绪不良［25］、药源性抑郁、敌意行为（如攻击、谋杀或自杀），常拒绝服药，精神病恶化等［26］。药源性帕金森征的显现主要发生在长期住院病人中，由于长期肌张力增强导致肌肉疼痛，震颤常见于双手，表现为手抖。运动减少可引起吞咽困难、唾液下咽困难，表现为流涎；食物下咽困难，表现为进食慢、噎食、舌肌运动减少、可引起构语障碍；呼吸肌运动减少，呼吸道阻塞性疾病者可引起紫绀、气喘等。此外，住院病人的动作减少还可引起智力迟钝、药源性抑郁、快感缺失、操作和绘画困难等［27］,重则表现为紧张综合征，迟发性运动障碍表现为躯干摇晃摆动，不自主的刻板性行为，如舌头不自主地在口中转，不自主地做咀嚼动作，规律性差，可有挺舌运动，抗胆碱药无效。另外，有些APD可抑制心肌组织中去甲肾上腺素再摄取［28］引起直立性低血压、血管栓塞及心肌损伤。无论是首发精神分裂症还是复发性精神分裂症患者多存在睡眠障碍，而且睡眠障碍常作为精神分裂症的首发症状［29］,是判断病情变化的一项直观指标。临床较常用的苯二氮类（BZD）药物：氯硝西泮、地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑等。便秘和排尿困难是APD治疗中的常见不良反应，虽不影响治疗，但患者极为痛苦，常因躯体不适而使患者烦躁不安，影响休息、睡眠及进食，同时易并发肠道合并症。有一例是在入院服用了利培酮3mg/d+曲唑酮20mg/d后，37d时引发胃溃疡，表现为吐酸水、胃痛、剑突下压痛、腹壁软，急查粒细胞0.834。在利培酮减量至2mg/d并加雷尼替丁150mg，2次/d，于11d后症状消除。其发生机制为APD的抗胆碱作用等引起胃肠道及膀胱平滑肌功能失衡，导致胃肠道动力学及尿流动力学改变所致［30］。
2.6 血液系统 经分析发现，APD所致白细胞减少症多发生于用药初期，用药40d内发生者占59.91%。这可能与治疗初期药物加量快以及一些个体对药物的敏感性有关。在使用APD中，以氯氮平引起粒细胞下降的报道较多。发生白细胞减少症前常无前驱症状，92.61%的患者在复查血象时才被发现。在APD治疗期间要加强观察，定期监测血象，护理上要引起注意。所以，定期血象监测对及早发现白细胞减少具有重大临床意义。一般宜1～2周复查1次，发现异常应立即采取措施。另外，APD导致粒细胞下降69例，其发生机制主要有两种：①药物选择性对骨髓造血系统的粒细胞有直接的、有量效关系的毒性作用，抑制粒细胞的形成;②迟发性反应，使用药物与出现粒细胞下降的时间隔为20～40d。这可能是一种抗体介导的特异性的、与剂量无关的、突发的免疫反应［31］。住院病人在服药期间要加强病情观察，尤其是用药初期，要及早发现异常情况及时处理。另外，可见血清钾降低，出现低血钾机制尚不清楚，有人认为是服用APD引起电解质平衡紊乱，尿中钠、镁排泄增多，体内的钠、镁摄取减少，血清钾降低；亦有人认为APD干扰了糖代谢致糖原在肌细胞内堆积，通过渗透作用，使钾进入细胞内造成血钾降低或药物干扰了肠道功能导致钾丢失过多有关。也可能与个体差异有关［30］。
2.7 脑神经异常 有一例病人在合用氯氮平150mg/d+舒必利400mg/d治疗37d时发生脑部异常放电现象，表现为突然向后晕倒，随后双眼上翻，口吐白沫，四肢抽搐，BP 90/70mmHg,P 162次/min,T 36°C;观察双侧瞳孔等大等圆（D=3.5mm），对光反应灵敏。注射10mg地西泮，10min后神志恢复，诉头昏想吐、四肢乏力。EEG显示慢波，见弥散性中至高幅不规则2.5～3Hz δ节律及活动，另见少量中至高幅2～3Hz棘-慢波活动及节律；换气时，见不规则中至高幅2.5～3Hz δ节律及棘-慢波活动增多。病人既往史无“癫痫”病史，故应为药源性癫痫发作。APD阻断多巴胺D2受体，一方面轻度抑制抗利尿素分泌，导致尿量增加，继而饮水增多；另一方面增加血管紧张肽Ⅱ的异常释放，引起口渴［32］，继而饮水增加。饮水增加引起低钠血症，后者引起认知障碍和癫痫发作。其中认知障碍表现为警醒、注意和运动性任务操作损害。癫痫发生率为0.5%～0.9%，既往有癫痫发作史和快速增量都是癫痫发作的危险因素，减药和加用抗抽搐药可控制这种发作［33］。
2.8 皮肤方面 有3例报告是由氯氮平引起的皮肤方面的副作用，表现为红斑、红肿、丘疹、荨麻疹样皮肤症状。初期以面部和背部出疹为主，随后波及到四肢，以散在点状红色小丘疹、体温升高等迹象，并伴有皮肤瘙痒。在停药或换药、服用氯苯那敏5d后症状明显改善，一周后逐渐恢复正常。另外，由于住院病人长期大剂量服用APD，使得其皮下脂溢腺分泌旺盛，毛囊易堵塞，加上住院病人不注意个人卫生、空气湿度大（尤其是夏秋两季），皮肤易被微生物和致病菌所感染，引起皮癣和疖肿病。
2.9 撤药反应 有3例由氯氮平治疗过程中撤药过快而引起的精神和神经躯体方面的副反应，躯体症状有恶心、呕吐、头晕、头痛；瞬目动作减少、两眼直视前方、呈亚木僵状态等。神经系统症状有以意识不清、体态不稳、共济失调表现的谵妄状态，自主神经系统方面有出汗多、心悸、烦躁、流涕，甚至尿失禁；运动障碍方面有以肌张力增高、震颤、运动不能表现的帕金森综合征、嘴唇肢体不自主运动表现的类似迟发性运动障碍、静坐不能等；精神症状有失眠、紧张恐惧、幻觉、焦虑、兴奋、冲动、行为紊乱等。因为住院病人长期服用氯氮平后中枢神经系统各种神经递质受体产生适应性调节，突然停用后血中氯氮平浓度急剧下降，造成多巴胺系统与其它神经递质系统不能保持平衡所致［34］, 即所谓的反跳现象；而且，除精神症状、心理依赖外，其他撤药症状跟用APD的同时合并盐酸苯海索有关系。合并了盐酸苯海索的在停药后比没有合并盐酸苯海索的更容易发生撤药症状，这一结果与相关文献报道也一致［35，36］。所以，对长期服用APD的患者如果需要停药也需数月之久才能将药量逐渐减完，且不宜同时停用APD和抗帕金森药物。对单服APD病人停药前可先服抗帕金森药物，一旦出现撤药症状，轻者进行心理安慰和予以抗胆碱能药物，重者应立即恢复原药。撤药症状的特点还有老年人发生率较高，突然停药甚于逐渐停药，用药的剂量大小跟撤药症状关系不大，但高效价者易出现。
3 讨论
从我院2006年81例住院病人用药及副作用发生概率可见，非典型APD较典型APD有较大的优越性，有较少的EPS、TD、催乳素水平及肝功能轻度异常，极大地增加了治疗的依从性。典型APD的发现，为治疗精神病提供了有力的方法，但它们影响多种神经递质和导致多种副作用。非典型APD副作用少而轻微，增加了治疗依从性，为治疗重症、急性及慢性精神病提供了更为安全有效的手段。而且新一代非典型APD既可用于治疗双相情感障碍又可用于治疗精神分裂症［37］。对于长期服用APD的住院病人，在药物使用方面应充分考虑用药的安全性，撤药不宜过急。在应用APD的早期仍然要及时检查心电图，脑电图、血象、血糖及血钾等指标，随时注意各种可能发生的不良反应，及时排解处理，以确保用药的安全。优先使用和发展作用谱更广、耐受性更好的第二代APD；加强临床医生与患者及家属、其他照料者的沟通［37］。
表1 81例病人APD不良反应分类（略）
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作者单位：华中科技大学同济医学院附属精神病医院，武汉精神卫生中心,湖北 武汉 430022