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【摘要】 目的 探讨单次血液净化联合甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗百草枯中毒的效果。方法 2007年4月—2009年7月，我院对21例百草枯中毒病人（治疗组）采用单次血液净化联合甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白进行治疗；2003年3月—2007年3月，对19例百草枯中毒病人（对照组）采用多次血液净化联合地塞米松、环磷酰胺等药物治疗；比较两组病人的病死率、住院天数、出院或死亡时的动脉血氧分压。结果 治疗组死亡4例，病死率19.05%；对照组死亡17例，病死率89.47%，两组病死率比较差异有显著性（χ2=20.74，P<0.001）；两组病人住院天数比较差异有显著性（t=-8.82，P<0.001）；两组出院或死亡时动脉血氧分压比较差异有显著性（Z=-3.40，P<0.001）。结论单次血液净化联合甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗百草枯中毒可以显著降低病人的病死率。
【关键词】 百草枯中毒 血液净化 病死率
THE EFFECT OF SINGLE BLOOD PURIFICATION COMBINED WITH METHYLPREDNISOLONE SODIUM SUCCINATE,CYCLOPHOSPHAMIDE AND rhTNFR: Fc ON PARAQUAT POISONING
LI BO
(Department of Emergency, Taian Central Hospital, Taian 271000, China);
［ABSTRACT］ Objective To investigate the effect of single blood purification (SBP) combined with methylprednisolone sodium succinate (MSS), cyclophosphamide and recombinant human tumor necrosis factorα ReceptorⅡ:IgG Fc fusion protein (rhTNFR:Fc) on paraquat poisoning. Methods From April 2007 to July 2009, 21 patients with paraquat poisoning were treated by SBP combined with MSS, cyclophosphamide and rhTNFR:Fc were classified as treatment group; the other 19 patients treated with multiple blood purification (MBP), dexamethasone and cyclophosphamide from March 2003 to April 2007 served as the control. The case fatality, hospital day, and the arterial partial pressure of oxygen (PaO2) on discharge or at death between the two groups were compared. Results Four died in the treatment group, and 17 in the control, the mortality rates were 19.05% and 89.47%, respectively. The difference of the death rate was significant (χ2=20.74,P<0.001). The differences were also significant between the two groups in terms of hospital day (t=-8.82,P<0.001), and the PaO2 on discharge or at death (Z=-3.40,P<0.001). Conclusion The combination therapy by single blood purification combined with methylprednisolone sodium succinate, cyclophosphamide and rhTNFR: Fc can significantly reduce the mortality rate in patients with paraquat poisoning.
［KEY WORDS］ paraquat poisoning； blood purification； mortality rate
百草枯又名对草快、克芜踪,是一种毒性很强的有机杂环类接触性除草剂,是我国目前使用最广的一类除草剂。急性百草枯中毒可造成急性肺损伤，继而形成弥漫性肺纤维化，由此引发的Ⅰ型呼吸衰竭是病人死亡的主要原因，其发病机制尚不完全清楚，目前也无有效的治疗方法。2007年4月—2009年7月，我院采用单次血液净化联合甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷酰胺、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗百草枯中毒病人21例，效果较好。现将结果报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
治疗组21例，男10例,女11例；年龄12～57岁,平均（34.52±13.38）岁；服毒量10～200 mL,平均(46.19±53.01)mL；就诊时间0.5～21.0 h,平均（4.81±5.48）h。对照组19例，为2003年3月—2007年3月到我院住院的百草枯中毒病人，男8例，女11例；年龄13～57岁，平均（36.95±11.91）岁；服毒量0.02～200 mL，平均(46.00±56.02) mL;就诊时间0.5～6.0 h，平均（2.70±1.72）h。两组病人一般资料相比较，差异无显著意义，具有可比性。见表1。
1.2 方法
治疗组采用单次血液净化（在中毒后2～12 h内行血液净化，持续2～6 h，中间可以更换一次灌流器），甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg,连用3 d，然后改为200 mg/d,连用2周，逐渐减量，再改用泼尼松逐渐减量维持3月。同时，应用环磷酰胺及重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗。对照组每天进行1～2次血液净化，连用1～5 d，并联合地塞米松及环磷酰胺治疗。此外，两组病人均采用漂白土洗胃、甘露醇导泻、活性炭吸附、利尿、口服普萘洛尔及应用还原性谷胱甘肽等。如出现呼吸衰竭采用机械通气等治疗。观察病人血气分析情况、住院天数及病死率。
1.3 统计学方法
应用PPMS 1.5[1]统计软件包完成各种统计学处理。
2 结果
治疗组死亡4例，病死率19.05%；对照组死亡17例，病死率89.47%，两组病死率比较差异有显著性（χ2=20.74，P<0.001）；两组病人住院天数比较差异有显著性（t=-8.82，P<0.001）；两组出院或死亡时动脉血氧分压（PaO2）比较差异有显著意义（Z=-3.40，P<0.001）。两组病人的服毒量、就诊时间、年龄、性别、就诊时PaO2比较差异无显著性（P＞0.05）。见表1。表1 两组病人一般资料及结果比较(略)
3 讨论
百草枯对人体毒性极强，中毒后病死率极高，而且目前无特效治疗方法。口服中毒后除引起消化道糜烂外，还可被吸收进入细胞并在微粒体还原型辅酶、细胞色素C还原酶等催化下产生H2O2、O-2及OH-等高活性自由基，诱导脂质过氧化反应，促进溶酶体酶释放，破坏细胞结构，从而启动全身免疫系统表现出类似感染状态时全身的应激反应，大量炎性细胞因子释放导致全身炎性反应综合征(SIRS)，并可延伸发展为多器官功能障碍综合征（MODS），甚至导致多脏器功能衰竭（MODF）。脏器损害严重程度依次为肺、肾、肝、胃肠道及心肌，尤其对肺组织的氧化性损伤是特征性和致死性的,早期产生肺水肿渗出性表现，晚期为肺泡损伤和肺间质纤维化等病变，导致极为严重的难治性低氧血症[23]。而且对肺脏的损害大多是不可逆的损伤，对于肾脏、肝脏的损害大部分病人是可逆的，如病程较长其肝肾功能都可以有明显改善，但最终死于低氧血症。
百草枯中毒的动物实验结果显示，肿瘤坏死因子（TNFα）明显升高[4]。TNFα是由激活的单核巨噬细胞和内皮细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子,可通过激活细胞因子网络系统诱发SIRS或MODS，其血清含量的高低与MODS的发生及其严重程度有良好的相关性[5]。百草枯经消化道吸收后选择性被肺组织吸收，导致肺脏细胞释放TNFα,TNFα又作用于炎性细胞引起IL1、IL6、IL8、PAF等的释放，它们之间相互作用引起广泛性的全身反应，即SIRS出现，同时反馈引起内源性抗炎递质释放(IL4、IL10、IL13等)，以达到制衡炎性反应的目的。当各种原因引起大量炎性递质入血(瀑布样释放)，而内源性抗炎递质（CARS）又不足以抵消其作用时, SIRS/CARS失衡，细胞因子由保护作用转变为自身破坏作用，不但损伤局部肺脏组织细胞，同时打击远隔器官，最终导致MOSD的发生[6]。尤其最终导致严重不可逆的低氧血症，导致病人死亡。而应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白可以结合TNFα，从而阻断或明显减弱这一过程的发生发展，减轻肺脏及其他脏器损害，而降低病人的病死率。
目前临床大量应用血液净化疗法治疗百草枯中毒，血液净化虽能对病人血液中的百草枯起到一定的清除作用，但并不能减少呼吸衰竭的发生及有效改善病人的病死率，并不能降低百草枯中毒的病死率[78]。其可能的机制如下。百草枯可经皮肤、呼吸道、消化道途径吸收进入人体，口服吸收率为5%～15%，吸收后1～4 h血浆浓度达高峰,分布于肺、肝、肾、骨骼肌等组织中，而肺组织中百草枯浓度更高，是血浆浓度的10～90倍。百草枯被肺泡Ⅱ型细胞、Ⅰ型细胞等细胞摄取后，先被还原型辅酶Ⅱ(NADPH)还原为百草枯+，再与氧作用形成超氧阴离子(O-2)，在超氧化物歧化酶(SOD)作用下歧化为过氧化氢(H2O2)，半衰期长，易透过细胞膜，且在铁催化的Fenton型HaberWeiss反应中迅速形成羟自由基(OH-)。OH-是更强的氧化剂，而体内无相应的清除酶系，能引起膜脂质过氧化等一系列连锁反应，产生几何倍数增加的自由基。这些自由基引发肺脏的渗出、水肿、肺纤维化改变。血液净化可以清除部分百草枯，但是无法清除肺脏细胞内的百草枯以及由此引发的自由基，因此只要被肺脏细胞吸收了足够的百草枯，单纯血液净化无法改变肺脏纤维化的趋势；相反由于反复多次的血液净化可以清除大部分抑制肺纤维化的甲泼尼龙琥珀酸钠、环磷腺胺等药物，使其达不到足够的抑制肺纤维化的有效浓度，故不能减少其病死率。而单次血液净化既可在百草枯血液高浓度时清除尽可能多的毒物，又可在随后的时间继续持续有效地发挥糖皮质激素以及其他抑制肺纤维化药物的抑制肺纤维化的作用。故病人的病死率可以显著下降。此与本文的研究结果一致。齐鲁医学杂志2010年4月第25卷第２期 Med J Qilu, April 2010, Vol.25, No.2
环磷酰胺有广泛免疫调节作用，此外,还可致白细胞减少，从而可减轻白细胞诱导的肺部炎症，减轻或抑制肺纤维化的发生、发展。
目前百草枯中毒没有特效解毒药物，除上述治疗药物外，还可以应用百草枯抗体、乙醇、维生素B6、活性炭吸附、甘露醇导泻、蒙脱石吸附、中药灌肠等综合治疗措施。治疗成败的关键在于尽可能地清除毒物，同时大剂量使用抑制肺纤维化的药物。在任何的治疗环节中出现失误均会导致病人不可逆损害而死亡。
为减轻百草枯带来的高病死率，建议在没有特效解毒药物出现前，减少百草枯的生产，加强百草枯的生产、销售、使用的监督管理。
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