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长期以来,由于胰岛素的发现和应用、各种降血糖药物的陆续问世、以及广泛使用各种抗生素,糖尿病因急性并发症和合并感染而死亡的人数大大减少,患者的寿命得以延长,但糖尿病慢性并发症的发病率相应增加。糖尿病性视网膜病变(Diabetic Ratinopathy,DR)是糖尿病最常见并发症之一,是致盲的主要原因。本文就糖尿病性视网膜病变的发病机理、临床特点、诊断及鉴别诊断阐述如下。
1 糖尿病性视网膜病变发病机理
近来,对糖尿病性视网膜病变发病机理的研究取得了一些进展,但仍缺乏较明显的突破。糖尿病性视网膜病变的发生可能是多种因素协同作用的结果。
1.1 糖代谢与糖尿病性视网膜病变的关系[1~3] 高血糖与糖尿病性视网膜病变发生的关系,尚无肯定的结论,但大量资料证实,糖尿病患者的血糖水平越高,发生糖尿病性微血管病变的频率就越大。流行病学调查表明,大约75%~80%不重视血糖控制的糖尿病患者在发病15年内发生糖尿病性视网膜病变。大多数学者认为,糖尿病性视网膜病变的发生是长期高血糖所引起的结果。糖尿病的晚期并发症是由于慢性高血糖作用于不同的代谢途径所致。在不同的器官组织中,受影响的代谢途径可以部分或完全不同。在一些血糖控制很好的病人,并发症进展很快,而另一些血糖控制不良的病人却进展缓慢,甚至不出现并发症,与这些病人代谢途径的活性(受遗传或其它因素控制)不同有关。不同的组织器官,其代谢途径的差异及酶活性不同,致使某些器官对发生糖尿病并发症的易感性不同。
因此,高血糖与糖尿病性视网膜病变密切相关,有可能是糖尿病人视网膜病变发生及发展的主要机制之一。
1.2 晚期糖基化终末产物与糖尿病性视网膜病变的关系[4~6] 根据近年来的深入研究,长期高血糖引起机体内过量的晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGE)的堆积,可能导致各系统的慢性病变和功能丧失。当血中葡萄糖浓度升高时,可与蛋白形成可逆的早期糖化产物,葡萄糖浓度越高,形成的早期糖化产物越多。血糖控制正常后,早期糖化产物可降至正常。然而,一些位于血管壁胶原和其它蛋白上的早期糖化产物并不降解,而是通过缓慢的复杂的化学重排形成不可逆的晚期糖基化终末产物(AGE)。虽然血糖已控制正常,但AGE不能恢复至正常水平。AGE的聚集量与糖尿病性视网膜病变的严重程度密切相关,大量AGE结合蛋白形成,则可能发生血管壁结构和功能的改变,使血管内皮细胞增殖,发生血管狭窄。
1.3 血液流变学与糖尿病性视网膜病变的关系[7~9] 目前一致认为血液流变性失调导致血液在微血管中的流动减慢及其对血管壁的损伤在糖尿病性视网膜病变中起了重要作用。
糖尿病患者的红细胞流动性、变形性下降,红细胞的聚集性明显高于正常人,干扰了红细胞在毛细血管和小静脉内的流通,引起血管壁的物理损伤,也可阻塞毛细血管,造成缺氧而引起损伤。
糖尿病患者白细胞的变形性明显低于正常人,血小板粘附性增强、聚集性增高,血清粘度有轻微增高。这些异常的血小板粘着、凝聚以及白细胞的粘附和浸润,便可能是引起毛细血管闭塞的重要原因,以致造成视网膜组织缺血缺氧,成为糖尿病性视网膜病变的主要原因。
1.4 视网膜微血管损害与糖尿病性视网膜病变的关系[10~12] 视网膜微血管包括三个主要部分:周皮细胞、内皮细胞和基底膜。基底膜的功能可能是作为分子进入或溢出的滤过屏障,维持血管形态的支架,阻止病理性血管增殖的结构。周皮细胞的功能具有收缩性和吞噬作用,可以调节通过这个区域的毛细血管床的血流量。内皮细胞的功能,能合成和分泌多种内分泌物质。葡萄糖水平升高时,可降低视网膜微血管周皮细胞的增殖率,广泛周皮细胞死亡可引起区域性视网膜血流量调节作用丧失,并破坏毛细血管的完整性。糖尿病性视网膜病变另一现象是毛细血管基底膜增厚,其机理尚不肯定。高糖环境中,内皮细胞的复制延缓,细胞死亡加速。内皮细胞损伤释放的内分泌物质可能在糖尿病性视网膜病变发生发展中起重要作用。
高血糖状态下微血管损害的机理还不十分清楚,高血糖刺激血浆蛋白变更,引起红细胞和血小板积聚,以及毛细血管基底膜增厚,致使毛细血管灌注减少,视网膜贫血,组织需氧量增加,氧供减少以及一些有害代谢产物生成增多等引起的一系列生化或病理生理改变。
1.5 内皮素与糖尿病性视网膜病变的关系[13,14] 内皮素是目前所知作用最强、持续最久的缩血管物质,在生理情况下,血中内皮素水平很低;在缺血、缺氧等病理情况下,ET异常表达和释放是某些疾病发生发展的重要环节。
血糖升高抑制内皮素释放,血管收缩活性降低,输氧功能下降,缺氧导致视网膜微血管扩张。随着病程延长,AGE形成,微血管基底膜增厚,内皮细胞损伤越来越严重等因素,刺激血浆及局部内皮素升高。内皮素通过强烈收缩血管,促进平滑肌细胞和内皮细胞增殖,使视网膜微循环发生严重障碍,小动、静脉狭窄,毛细血管脆性和通透性增加,引起出血、渗出病变;另外,毛细血管闭塞,加重视网膜缺血缺氧,刺激血管生长因子释放,产生大量无细胞结构的新生血管。
1.6 血管因子与糖尿病性视网膜病变的关系[15,16] 随着生物医学的进展,尤其是细胞生物学和分子生物学技术与临床的结合,推动了对糖尿病性视网膜病变的研究。目前血管因子在视网膜新生血管的形成中已日益引起重视。
血管因子是一类多功能的强效细胞生长调节因子,视网膜有许多血管内皮细胞增殖因子和增殖抑制因子。正常情况下,血管增殖因子和抑制因子间存在一种动态平衡。当血管增殖因子激活和/或生成增多,或者抑制因子数量和/或活性降低时,这种平衡被打破,便产生新生血管。视网膜缺血是导致视网膜病变进入增殖期的基本异常。
视网膜新生血管的发生需两个因素:一是炎症及其产物、缺氧的视网膜或某种特异性生长因子;其二是有病损的视网膜血管为其诱导。生理情况下,由于抑制因子的存在,视网膜血管并不侵入玻璃体中。而病理情况下新生血管可造成眼部多种组织成分的广泛损害,以至新生血管病变已成为世界范围内首要的致病原因。
糖尿病性视网膜病变的发病是一个很复杂的病理过程。它可能是多因素、多阶段作用的结果。一般认为,持续几年的高血糖是糖尿病性视网膜病变发生的先决条件。先有代谢的损害,然后才是微血管损害。在高血糖的刺激下,通过干扰肌醇代谢及形成AGE产物,影响细胞Na—K—ATP酶活性。提高毛细血管的渗透性,使基底膜增厚,加重AGE堆积,毛细血管腔缩窄,视网膜缺血,释放血管增殖因子,促进新生血管形成,发展为增殖性糖尿病性视网膜病变。
1.7 自由基与糖尿病性视网膜病变的关系[17] 自由基可使细胞膜发生脂质过氧化,使细胞膜的通透性增高。自由基通过攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸,使细胞增殖周期延长,并可诱导细胞凋亡。
2 糖尿病性视网膜病变的临床特点
2.1 症状 在视网膜病变初期,一般无眼部自觉症状。眼底病变仅在常规眼底检查时发现。糖尿病性视网膜病变临床体征多样。病变发展可引起不同程度的视力障碍。若黄斑区受累,可有视野中央暗影,中心视力下降和/或视物变形等症状。视网膜小血管破裂,少量出血进入玻璃体,可自觉眼前有黑影飘动。当新生血管大量出血到玻璃体腔,视力可严重丧失,仅存光感。黄斑区以外的视网膜血管闭塞,或增殖性视网膜病变导致视网膜脱离,则视野出现相应部位较大面积的缺损。
2.2 眼底改变[18] 一般为双侧性,但发病可先后不等,病情也可轻重不一。
2.2.1 微血管瘤 微血管瘤是糖尿病性视网膜病变的早期体征之一。境界清晰,呈红或暗红的圆形斑点,大小不一。多分布于后极部,特别是黄斑区及其周围,早期沿动脉分布,数目增多后动静脉旁均有。较重者可密集成群,散布于眼底任何象限。
2.2.2 视网膜静脉改变 早期扩张、充血,颜色常暗红,是糖尿病眼底最早出现的体征之一,首先发生于颞侧静脉。晚期静脉腔粗细不均匀,呈串珠样、梭形状、球形等不规则性扩张,也可扭曲成襻,管腔狭窄。
2.2.3 视网膜动脉改变 动脉改变较静脉改变出现晚。晚期动脉小分支闭塞,被新生血管所掩盖,这种末梢小动脉的改变,可能是糖尿病特异性的动脉病变,是糖尿病性视网膜病变早期微循环变化的显著特征。
2.2.4 视网膜出血 出血开始为圆形或不规则形小出血点,位于视网膜血管下,分布于后极部。出血量不多时可完全吸收,有的在玻璃体内逐渐形成大小不等的凝血块。
2.2.5 硬性渗出斑 是糖尿病性视网膜病变具有特征的眼底改变之一。位于视网膜血管下,可散在或成组出现,重者可融合成较大的蜡样斑块。在眼底荧光血管造影中不显荧光,呈暗斑块。
2.2.6 棉絮状白斑(软性渗出) 呈灰白或乳脂色,大小不等,形态不规则,边界不清,多分布在动脉旁。是糖尿病眼底改变之一,但非特异性改变。
2.2.7 新生血管、纤维增殖和视网膜脱离 常发生在晚期病例。新生血管和纤维增殖常常出现于眼底毛细血管无灌注区,无灌注区越多,发生新生血管的可能性越大。当视网膜和玻璃体出血量多或反复发生时,常形成机化膜,此类机化物收缩可导致继发性视网膜脱离而失明。
2.2.8 黄斑病变——特殊类型糖尿病性视网膜病变 可在单纯性视网膜病变时发生,也可在增殖性视网膜病变时发生。可分为四型。(1)渗出性黄斑病变:黄斑部轻度视网膜水肿伴有硬性渗出。(2)囊性黄斑病变:可有微血管瘤和出血斑,弥漫性黄斑水肿。(3)缺损性黄斑病变:眼底检查只有黄斑附近的轻微改变,如絮状白斑、微血管瘤、出血等。(4)混合性黄斑病变:具有以上三种类型病变的特征。
3 糖尿病性视网膜病变诊断和鉴别诊断
3.1 诊断依据
3.1.1 明确糖尿病诊断 血糖测定是诊断糖尿病的金标准。应行血糖、尿糖、以及糖化血红蛋白测定,经临床分析确定诊断。
3.1.2 眼科一般检查 包括视力检查、眼底镜检查、眼压测定等。
3.1.3 眼底荧光血管造影 是继眼底镜后一种较新的检查方法。是研究糖尿病性视网膜病变程度和糖尿病病情进展情况的重要手段,对患者预后的估计以及能否行眼底光凝治疗也有重要意义。
常见的眼底异常荧光形态有[19]:微血管瘤、无灌注区、动静脉交通、渗出、有黄斑水肿的眼底、视网膜内新生血管。
3.1.4 眼电生理检查 目前,对糖尿病性视网膜病变的探索重点趋向于尽早检出糖尿病性视网膜病变所致的一切可能的生物学信息,从而做到早期诊断糖尿病性视网膜病变,并尽力防止它的发生、发展,估计预后。眼电生理检查技术作为无创性的功能检查在糖尿病性视网膜病变的诊断、防治及机理探索上已发挥了巨大作用,并将有着广阔的前景[20]。
眼电生理技术检查糖尿病性视网膜病变,应用最多的是视网膜电图、视觉诱发电位和眼电图。
3.1.5 视网膜血流的彩色多普勒超声检测 多年来一直以眼底镜目测检查和荧光血管造影作为糖尿病性视网膜病变的诊断手段。前一方法虽可长期反复检查,但缺乏可以共同评判的客观依据;后一方法虽有造影记录,但难以多次反复进行,而且一旦出现异常改变,多数已是不能逆转的病变。
超声多普勒技术自八十年代应用于眼科以来,已逐步显示其在眼科研究、临床诊断方面的优越性,尤其是近几年彩色多普勒超声技术的发展,弥补了以往超声多普勒的缺点,提高了眼底血流动力学研究的精确性和可靠性[21]。
眼眶的血供来自眼动脉,眼动脉起自颈内动脉,经视神经管进入眶内走行于视神经颞侧。彩色多普勒超声可显示眼动脉及其主要分支视网膜中央动脉和睫状后动脉的血流情况。正常人眼底动脉的多普勒频谱表现为三峰双切迹,以眼动脉明显,流速也最高[22]。
糖尿病性视网膜病变其眼底血流有改变[23~26]。Goebel等比较增殖期、非增殖期糖尿病性视网膜病变的血流变化,结果各期糖尿病性视网膜病变的视网膜中央动脉血流速度显著下降,眼动脉和睫状体动脉的血流参数与正常人相比差异无显著性。而也有作者认为糖尿病视网膜病变眼动脉收缩期峰值速度、舒张末期速度、平均流速均较正常人明显降低,阻力指数明显升高。
3.2 鉴别诊断 糖尿病性视网膜病变应与高血压性视网膜病变鉴别。
在糖尿病性视网膜病变,一般视乳头正常,多见视网膜毛细血管微血管瘤,出血多为圆形或不规则形小斑点,渗出物多为边界清楚的肥皂质样或蜡样、白色或黄白色、硬性、孤立或融合的斑点;黄斑星芒状渗出少见,有时散在新旧不等的棉絮状白斑。晚期有明显的视网膜内新生血管和增殖性视网膜病变,静脉也可有改变。
高血压性视网膜病变,后极部视网膜广泛水肿,视乳头也可水肿,多见火焰状、线条状浅层出血和棉絮状软性渗出;黄斑星芒状渗出多见。动脉明显变细。有时在同一眼底两种疾病可混合存在,需详尽检查,仔细分析。
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作者单位:100029 北京,北京中日友好医院超声科
(编辑:悦 铭)