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吉林省是我国的农业大省，有机磷农药在农业生产和日常生活中被广泛应用。有机磷中毒是急救医学科常见的急危重症之一，其病死率超过10％。中间综合征出现在急性有机磷中毒后1～4天，临床表现为颈屈肌、脑神经支配的肌肉、肢体近端肌肉和呼吸肌瘫痪，有报道病死率高达60％以上［1］，已成为有机磷中毒最主要的死亡原因。重要的是，目前人们对其发生机制尚不完全清楚，在临床工作中对其发生和发展只能被动的对症处理。因而，研究有机磷中毒中间综合征的发生机制、预防、早期诊断及治疗对挽救病人生命有重要的临床意义。本文总结我科近10年收治急性有机磷农药中毒144例，其中24例符合中间综合征的诊断标准，通过观察病例体会如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 本组病例24例，男10例，女14例，年龄16～53岁，平均31岁。均为口服中毒，其中敌敌畏8例，乐果12例，甲拌磷4例。服毒量50～250ml，平均90ml。入院时间分别为服毒后1～8h，平均3.6h。均在当地医院或本院洗胃。
1.2 临床特点 24例患者均为中重度有机磷中毒，入院时均有典型的急性胆碱能危象的临床表现，并结合全血胆碱脂酶活力测定，均符合中华人民共和国卫生部规定的职业性有机磷杀虫药中毒的诊断标准［2］。入院后均给予洗胃、导泄、补液、促排，并予以阿托品、解磷定等治疗。所有患者于12h内达阿托品化，中毒症状明显好转。在阿托品减量维持过程中，分别于中毒后32～130h（平均42h），患者逐渐出现脑神经麻痹症状，随之抬头困难、吞咽困难、眼球活动困难、四肢近端肌力减退等表现，最后出现呼吸肌麻痹而致呼吸困难。
1.3 治疗与转归 在出现以上临床表现时，立即给予经口气管插管，呼吸机辅助呼吸。72h后自主呼吸无恢复者，改为气管切开。同时监测血气、全血胆碱脂酶活力、血氧饱和度。及时调整呼吸机参数，加强气道管理。同时给予足量阿托品、复能剂、支持对症等综合治疗。24例患者中因早期发现，立即给予气管插管、气管切开、呼吸机辅助呼吸、支持对症治疗而治愈出院14例。死亡10例中8例出现心脏骤停，虽有4例早期复苏成功，但不能维持而死亡。2例因并发多器官功能衰竭死亡。
2 讨论
2.1 中间综合征的发生率 有文献报道发生率为5.4％～13.8％。本组病例中间综合征的发生率为17％，略高于文献报道，可能与来我院患者病情较重，我院诊断率较高有关。近年中间综合征的发生率有增高趋势，原因尚不清楚，可能与对其认识提高有关。
2.2 中间综合征发生机制及原因 尚未完全阐明，但近年研究认为［3］与胆碱脂酶活性受到长时间抑制，使蓄积在突触间隙内的大量乙酰胆碱持续作用在突触后膜上的N2受体使其失敏，导致神经、肌肉接头处传导障碍，而出现骨骼肌麻痹。突触后膜的主要电生理变化为持续性去极化和串终板电位的消失。亦有资料表明［4］，中间综合征的发生与电解质紊乱、氧自由基等因素有关。
2.3 中间综合征的早期诊断 主要根据临床表现及神经肌电图检查。急性有机磷中毒患者，经合理应用解毒剂，急性胆碱能危象消失后1～4天出现屈颈无力、吞咽困难、四肢无力（以近侧端为主）、呼吸肌麻痹所致呼吸困难等一组以肌无力为突出表现的症状、体征，尤其是屈颈无力和四肢无力，应高度警惕中间综合征的发生。神经肌电图检查高频刺激神经显示肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力改变，可确诊。一般来说有呼吸肌麻痹的患者，诊断中间综合征不难。但是大部分病例由于临床症状不典型，病情发展渐进性的特点，加上临床医生对其认识不够，导致误诊、漏诊，最后延误机械通气时机而致患者死亡。故提高对该综合征的认识，详细了解病史，密切观察病人是非常重要的。诊断过程中还应注意与有机磷中毒反跳、迟发性周围神经病变等进行鉴别。反跳是在中毒症状好转后，又突然出现流泪、流涎、多汗、肌颤、瞳孔缩小等急性有机磷中毒的表现，但无脑神经麻痹的症状，加大阿托品剂量后明显有效。迟发性周围神经病变是在中毒急性期恢复后发生的肢体远端对称性感觉和运动功能障碍，甚至瘫痪，可伴有脑神经损害和锥体束症。
2.4 中间综合征的抢救措施 及时建立有效的机械通气，是急救成功的前提。有学者［5］主张在人工机械通气的同时，给予突击量氯磷定肌注治疗，其主要依据是肟类复能剂的两种作用，即磷酰化胆碱脂酶的复能和直接对抗有机磷中毒所致神经肌肉接头的阻滞。但是通过观察病例我们体会到，如果病人一旦出现肌无力现象，多数很快发展为呼吸肌麻痹，加大阿托品和复能剂用量，均不能改善病情，故应尽快气管插管。因此，中间综合征应在辅助呼吸的情况下综合治疗才是抢救成功的关键。
2.5 中间综合征的预防 由于中间综合征是急性有机磷中毒的主要死亡原因，死亡率很高，所以重在预防。当前急性有机磷中毒的治疗存在的严重缺陷是只针对了M样症状，而忽视N样症状。尽管目前中间综合征的发生机制尚不清楚，但近年的研究认为与N受体失敏有关，加上近年的研究表明肟类药物具有“非乙酰胆碱酯酶重活化作用”［6］，故目前主张早期规范使用肟类复能剂，对预防中间综合征可能具有重要意义。Benson［7］等认为，中间综合征是由于复能剂使用不足的结果。因此，必须重视中毒后，尤其是在中毒后2h的黄金时期内复能剂的尽早、足量、重复使用。首剂应足量，以达到较高血药浓度，应给予总量的1/2，稀释后缓慢静脉注射，注射过快会抑制乙酰胆碱，目前也不主张静脉点滴。
2.6 展望 可以设想用基因重组技术开发人乙酰胆碱酯酶，重组乙酰胆碱酯酶在血液中与有机磷特异性结合，从而减少有机磷与神经肌肉接头处及红细胞膜上乙酰胆碱酯酶结合，减轻中毒程度，因而可能减少中间综合征的发生率，也可能替代神经肌肉接头处磷酰化和老化的乙酰胆碱酯酶，从而起到治疗的目的。
【参考文献】
1 王立军.急性有机磷中毒致中间综合征特点及治疗.中华内科杂志，1997，36（11）：785.
2 丁钨，倪为民.职业病中毒物理损伤诊断手册.中华人民共和国卫生部职业性急性有机磷中毒的诊断标准及处理原则.上海：上海医科大学出版社，1994，441-447.
3 纪占欣，刘传绩.离体大鼠膈肌标本上梭曼引起终板区持续性去极化的机理分析.中国药理学与毒理学杂志，1994，8：106.
4 郭向杰，李士玉，马玉玲，等.有机磷杀虫药中毒致中间综合征的原因及防治.济宁医学院学报，2000，23（1）：
5 黄韶清，周玉淑，刘仁树.现代急性中毒诊断治疗学.北京：人民军医出版社，2002，8：237-255.
6 Van Helden HP，Busker RW，Melchers BP，et al.Arch Toxicol，1996，70：779-786.
7 Benson B，Tdo D，Mcintire M.Is the intermediate syndrome in organo-phosphate poisoning the result of insufficientoxime therapy？Toxicol Clin Toxicol，1992，30：347-349.
（编辑：宋 冰）
作者单位： 130021 吉林长春，吉林大学第一临床医院ICU病房（通讯作者）