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乙型肝炎病毒父-婴传播途径的研究及新生儿免疫策略 (pdf)
全世界乙型肝炎病毒（HBV）感染者约20亿，其中慢性携带者约3.5亿。我国是乙肝高发区，HBV携带率很高，而垂直传播在HBV代代相传的恶性循环中起重要作用，但长期以来父-婴传播被母婴传播与家庭内部接触传播所掩盖，未受到足够重视。父婴传播包括HBV男性感染者通过生殖细胞把病毒垂直传给子代以及经密切接触感染其配偶并继而由配偶再垂直传给子代，本文所述父-婴传播是指前者，即男性感染者通过生殖细胞把病毒垂直传给子代。
1 乙型肝炎病毒父-婴传播途径的研究
早在1977年Blumberg［1］曾根据家系调查结果推测HBV DNA可能整合入宿主生殖细胞基因然后在子代中传递。1985年Hadchouel等［2］从急性肝炎患者精液中检出HBV-DNA，而Berry［3］发现HBV可以通过人工授精传播，这些研究为HBV父婴传播的可能性提供了依据。1992年徐小元等［4］对27例乙肝患者的精子进行了Southern吸印杂交检测，发现6例HBV DNA阳性（整合型3份，游离型3份），其中3例阳性父亲共4名子女有3例HBV感染指标阳性，且配偶感染指标均阴性，但这些还不足以证明子代感染是通过父子间生殖传播而致。赵连三等［5］对筛检出的HBV 阳性精子细胞进行了HBV DNA存在形式和细胞内定位研究，也发现同时存在整合型和游离型，并检出1例精子HBV DNA阳性患者其配偶HBV指标阴性而其胎儿发生HBV感染，由此认为可能存在父儿垂直传播途径。1999年，王珊珊、彭桂福等［6～9］结合HBV血清学标志和PCR检测方法筛检终止妊娠的孕妇及其配偶，筛选了6对其配偶无任何HBV标志的男性携带者及子宫内受染胎儿，并选择无任何HBV标志的夫妇及胎儿为对照，对特异性较高的HBV DNA S区与C区进行检测，对S基因第451～660位核苷酸序类分析发现，6对父儿的核苷酸同源性均在98%～100%，其中4对序列完全一致，而且有1对父儿的HBV基因均在相同点发生变异而与原型有差异，充分证明了父儿间病毒的分子水平特征相同。而对C基因第2022～2321位核苷酸分析发现，父儿间核苷酸同源性为100%，不同对之间核苷酸有差异，也说明了父儿间HBV在分子水平特征的一致性。这些研究从最大限度上排除了母儿传播的可能性，初步确定了出生前期HBV的父-婴传播。父-婴传播途径的确定对于如何更加有效地全面地防治乙型肝炎、减轻HBV家庭聚集性和减少未来HBV携带者人群数量都具有重要意义。
2 新生儿免疫接种策略
2.1 HBVac主动免疫
2.1.1 疫苗类型 血源性乙肝疫苗采用 HBsAg（+）而不用HBeAg（-）患者血液制备。血源乙肝疫苗的阻断保护率10μg为50%～60%,20μg为>60%～70%,30μg为>70%～80%，血源性乙肝疫苗由于来源受限，目前已基本被基因重组酵母乙肝疫苗替代，基因重组酵母乙肝疫苗是把修饰、剪接的HBsAg基因片段转给酵母细胞而获得高效的HBsAg，作为生产原料，基因重组酵母乙肝疫苗安全,无血液制品之虑,制备简单,价廉易得,纯度高,能诱发持久的特异性细胞及体液免疫应答,5μg保护率及抗-HBs阳性率均高于30μg血源性疫苗。
2.1.2 接种部位 臀部比上臂注射的抗体应答率和抗体滴度低,皮内注射比肌肉注射产生的抗体应答率和抗体滴度明显低。
2.1.3 免疫方案 目前推荐最常用的方案是“0、1、6”方案（即生后24h内、1个月、6个月注射HBVac）。“0、1、2”方案（即生后24h内、1个月、2个月注射HBVac）与前者比较，两种免疫程序对新生儿抗-HBs阳转率和抗-HBs平均滴度诱导的差异无显著性，而“0、1、2”免疫程序接种时间短，抗体滴度上升快。“0、1、2、12”方案（即生后24h内、1个月、2个月、12个月注射HBVac），4次接种可获早期血清学转化并能起到长期保护作用。生后24h内、2周、6周注射简称“0、2、6周”方案与“0、1、6”方案对比，抗-HBs免疫应答率均在出生后第6个月时达峰值，且“0、2、6周”方案在出生后6个周及出生后6月时较常规使用的方案能早期诱导出保护性抗-HBs的免疫应答，远期效果仍有待于进一步研究。
2.2 HBIG与HBVac联合免疫阻断 HBIG为高效价抗HBV免疫球蛋白,可直接中和游离病毒颗粒,同时激活补体系统,增强体液免疫。注射2h后即可在血中测出抗-HBs，对高危人群起到保护作用，还可打破慢性HBV感染免疫耐受状态。研究发现HBIG和HBVac联合免疫阻断HBV垂直传播其保护效果优于单用疫苗。联合使用HBIG也不影响HBVac的长期免疫力。目前推荐方案:新生儿生后12h内肌注HBIG 100IU，与其同时或生后30min内在另侧上臂肌注HBVac 10μg，此后1个月、6个月再分别接种一次HBVac。该法可使85%以上婴儿得到保护，在1～2岁内抗-HBs滴度仍很高。
3 HBV父婴传播的免疫预防
由于父婴传播主要是通过生殖细胞传播，因此免疫预防应在孕前进行，孕妇如能成功地以乙肝疫苗免疫至抗HBs阳性，则可有效的保护孕妇，一方面减少孕妇受丈夫HBV感染的几率，另一方面也减少了父方的HBV通过父-母-婴的方式传播给子代。
【参考文献】
1 Blumberg BS.Australia antigen and the biology of hepatitis B.Science,1977,197:17.
2 Hadchouel M，Scotto J，Huret JL，et al.Presence of HBV-DNA in spermatozoa:a possible vertical transmission of HBV via the germ line.J Med Virol，1985，1（6）.
3 Berry WR,Gottesfeld RL,Alter HJ,et al.Transmission of hepatitis B Virus by artificial insemination.JAMA,1987,25(7):1079.
4 徐小元，王丽荣，凌晓明，等.精液在家庭HBV感染中的作用.中华流行病学杂志,1992,13(6):337.
5 赵连三,刘晓松,张智翔,等.乙型肝炎病毒经精子传播的可能性研究.中华传染病杂志,1998,16:154.
6 王珊珊,姜普林,彭桂福,等.垂直传播中乙型肝炎病毒s区主要变异株的检出与流行病学意义.中华流行病学杂志,1999,20(4):204.
7 王珊珊,姜普林,彭桂福,等.垂直传播中乙型肝炎病毒c区主要变异株的检出与流行病学意义.中华预防医学杂志,2000,34(1):37.
8 王珊珊,姜普林,彭桂福,等.乙型肝炎病毒的父儿传播与肝外定位.中华肝脏病杂志,1999,7(4):203.
9 彭桂福, 王珊珊,姜普林,等.一对父亲与胎儿所携乙型肝炎病毒前s基因的序列分析.现代预防医学杂志,2000,27(3):277.
作者单位： 067600 河北宽城，宽城县医院
(编辑：李 木)