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恶性肿瘤患者化疗前后应用抗凝剂预防深静脉血栓的必要性 (pdf)
大量数据表明恶性肿瘤患者在化疗期间比较容易发生深静脉血栓形成等相关事件，Edoute等［1］对200例恶性肿瘤患者的检测发现，11%的患者伴血栓栓塞，6%伴发深静脉血栓形成，其中90%血浆D-二聚体水平升高，明显高于无血栓者，笔者查阅了大量的国内外相关文献，究其主要原因主要有以下几点。
1 恶性肿瘤患者化疗期间发生深静脉血栓形成的原因
1.1 高凝状态的形成 恶性肿瘤细胞不仅含有组织因子 (ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ,ＴＦ)，还能表达分泌恶性表型细胞特有的促凝蛋白、肿瘤前凝血物质 (ｃａｎｃｅｒｐｒｏｃｏａｇｕ -ｌａｎｔｓ ,ＣＰ)［2］。肿瘤细胞能通过组织因子或其他促凝因子的作用直接激活凝血酶原或直接活化凝血系统而产生凝血酶，还可产生粘 液进入血液，激活凝血因子，启动凝血系统，而促使静脉血栓形成［3］。
1.2 血管壁的损伤 肿瘤细胞膜上还可产生少量的凝血酶，引起血小板粘附与聚集，或沉积于血管内膜，使其功能受损，造成血栓形成的前状态，加上内皮细胞、血小板和肿瘤细胞之间的复杂作用而发生静脉血栓形成［4］。
1.3 化学药物的损害 肿瘤病人在接受化疗时，一是化疗药物如博来霉素、长春新碱、氮芥等可直接损伤血管内皮细胞膜的完整性；二是药物如阿霉素等对血管内皮细胞膜完整性的延迟影响；三是化疗药物如环磷酰胺、5－FU等使血浆蛋白C和血浆蛋白S水平可逆性降低。以上因素可造成身体内抗凝物质减少，促使血栓形成［5］。
1.4 血小板异常 肿瘤细胞或从肿瘤细胞膜上脱落的囊泡能直接使血小板发生凝聚［6］。
1.5 与静脉血液淤滞有关 肿瘤患者因手术、留置各种管道、衰竭等因素较长时间卧床，或肿瘤对血管的压迫，都可能造成血液的淤滞，使激活的凝血因子不能被正常的血流稀释和清除。同时，淤滞的血液还会引起血管内皮细胞的缺氧损害，使内皮的抗凝功能失常，给血栓形成创造了条件［7］。
1.6 外源性因素 肿瘤患者化疗中出现明显的胃肠道反应（纳差、恶心呕吐、腹泻），丢失大量体液，营养状况差，血浆蛋白低，血液浓缩，及在治疗期间长时间卧床导致下肢静脉血液流动缓慢也是DVT形成的第三个重要原因［8］。
2 预防与治疗
虽然存在上述有关凝血活化的实验室证据,笔者查阅相关文献发现,到目前为止仍没有一种这样的标志物能预示肿瘤患者的血栓栓塞性疾病。总之，肿瘤患者是静脉血栓形成的高危人群，在实施外科手术，放、化疗等治疗时要注意预防，一旦发生要及时治疗。
在预防治疗方面，研究证明低分子量肝素比普通肝素在对大手术后的高危患者具有效果相同的抗血栓形成作用而安全性更强。预防血栓形成的机械性措施也证明对术后患者有效。因此,手术后的肿瘤患者预防血栓的措施应包 括给予低分子量肝素和适当穿一些弹力袜,术后的预防措施应持续到患者能活动为止,一般为 1周左右。但是,虽然这些方法有效但肿瘤患者腹部手术后发生肺栓塞仍比非肿瘤患者要高许多,最近的一项研究表明,延长应用低分子量肝素的时间到 28天可减少深静脉血栓的发生率。有关可活动的肿瘤患者预防血栓形成的资料很少,Ｌｅｖｉｎｅ等在一项研究中证明,很小剂量的华法林对于接受化疗的转移性乳腺癌可以安全有效地预防血栓的形成,华法林的剂量是 1ｍｇ/d ,连服 6周,然后调整剂量至保持国际标准化比值 (ＩＮＲ)在 1. 3～ 1. 9之间［9］。与中心静脉导管相关的血栓在肿瘤患者中问题尤为明显,有关预防对策的研究报导有:华法林 1ｍｇ/d和低分子量肝素 (低分子量肝素钠 2500ｕ/ｄ)可显著减少中心静脉导管相关血栓的发生,因此,常规应用这些药物是有根据的。
肿瘤患者急性静脉血栓的治疗与非肿瘤患者相比更难治疗,主要由于肿瘤患者有静脉血栓复发和抗凝剂相关出血的高危险性。一般来说肿瘤患者可长期应用的抗凝治疗药物,但是长期抗凝治疗对肿瘤患者仍可能不是最佳方案,因为肿瘤患者较差的营养状况、感染、伴随其他的治疗用药、受损的肝功能等均可引起因口服抗凝药而导致的不可意料的结果。另外,在化疗所致血小板减少时和有侵入性操作时,需临时停止抗凝剂的治疗。
3 小结
综上所述，笔者建议对于肿瘤患者既往在化疗过程中或化疗后已经出现过深静脉血栓的肿瘤患者，应在下次化疗前5～7天开始应用抗凝剂如肝素等（低分子肝素较为安全）直至化疗结束，以此预防深静脉血栓形成，但某些患者因放、化疗出现骨髓抑制，特别是血小板减少（<50×109/L），应用肝素要慎重，目前, 正在进行低分子量肝素在静脉血栓肿瘤患者长期应用评估的临床试验,在肿瘤患者中,抗凝治疗的时间应为 6个月或更长,即只要肿瘤存在活性就一直应用抗凝治疗［10］。肿瘤患者在应用治疗性的口服抗凝治疗后又复发血栓,表明患者面临着一个很困难的治疗挑战,此时可再应用低分子量肝素进行急性期的处理,随后的抗凝治疗可有几种选择,包括继续口服华法林 (但需要调整剂量达到一个较高的ＩＮＲ靶值),皮下注射普通肝素并调整剂量保持一个有治疗活性的部分凝血酶原时间,或应用低分子量肝素［11］。
【参考文献】
1 Edoute Y,Haim N,Rinkevich D,et al.Cardiac valvlar vegetations in cancer patients:aprospective echocardio-graphic study of 200 patients.AM J Med,1997,102(3):252-258.
2 Walsh JJ,Bonnar J,Wright FW. A study of pulmonary embolism and deep leg vein thrombosis after major gynecologic surgery using labeled fribinogen-phlegbograpgy and lung scanning.J Obstet Gynecol Br Commonw,1974,81:311-316.
3 Clarke-Pearson DL,Jelovesk FR,Creasman WT.Thromboembolism complicating surgery for cervical and uterine malignancy: incidence,risk factors， and prophylaxis.Obstet Gynecol, 1983,61:87-94.
4 Goldhaber SE.Epidemiology of pulmonary embolism and deep vein- thrombosis. In：Bloom Al, Forbes CD, Thomas DP, eds.Haemostasis and thrombosis. London: Churchill, 1994,1327.
5 Thomas DP. Pathogenesis of venous thrombosis. In: Bloom Al, Fobes CD,Thomas DP, eds.Haemostasis and thrombosis. London: Churchill, 1994,1335.
6 Allaart CF,Briei E.Familial venous thrombophilia. In: Bloom AL,Forbes CD,Thomas DP, eds. Haemostasis and thrombosis. London: Churchill, 1994,1349.
7 Begamini TM,Richardson JD.The surgical implications of prinary hypercoagulation status.J Ky Med Assoc, 1997,2:67-72.
8 Rolfe MW，Solomon DA. Lower extremity venography：still the gold standard.Chest，1999，116：853-854.
9 Bergquist T. Review of clinical trials of low molecular weight heparin.Eur J Surg, 1992,158:67-78.
10 ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractioned heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery:a double-blind randomized multicentre trial with veno graphic assessment.Br J Surg, 199.
11 Kenron C，Ginsberg JS，Douketis J，et al. Manage-room of suspected deep venous thrombosis in out-patients by using clinical assessment and D-dimer testing. Ann Intern Med，2001，135(2)：108.
作者单位：200231 上海，上海市徐汇区华泾镇社区卫生服务中心
(编辑：李 木)