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【摘要】 目的 探讨自身抗体中抗dsDNA抗体，ANCA，抗磷脂抗体及补体C3 、C4与系统性红斑狼疮（SLE）患者狼疮活动相关的临床研究。方法 回顾性分析88例符合美国ARA标准(1982)的SLE病人的临床情况，并对抗dsDNA抗体，补体，ANCA，抗磷脂抗体等指标与SLE活动的关系进行了探讨与分析。结果 C3下降较C4下降对诊断SLE活动更具价值，dsDNA抗体升高(尤其是>30%)，对SLE活动的判断很有价值。C3下降(尤其是<0.5g/L)及dsDNA抗体升高，应对病情活动加以判断，当补体C3、C4均低而dsDNA抗体升高时对诊断SLE活动价值最大。64例活动期患者ANCA阳性率略高于非活动期患者，检测SLE患者的ANCA可能有助于判断该疾病的活动性。抗磷脂抗体对病情活动监测有意义，联合测定对于SLE的早期诊断、监测、治疗更有意义。结论 血清中自身抗体：ds-DNA抗体、ANCA、抗磷脂抗体及补体与系统性红斑狼疮病情活动性高度相关。
【关键词】 红斑狼疮；抗dsDNA抗体；补体；抗中性粒细胞胞浆抗体；抗磷脂抗体
Clinical study of relation of auto-antibody and the activity of lupus erythematosus
ZHANG Chen.First Heavy Hospital,Qiqihaer,Heilongjiang 161042,China
【Abstract】 Objective To study the relativity between the level of complement、anti - dsDNA、ANCA、anti-phospholipid antibody and systemic lupus erythematosus activity.Methods We analysed 88 patients with systemic lupus erythematosus(SLE) and discussed the relation between the level of anti-dsDNA,complement,ANCA, anti-phospholipid antibody and disease activity.Results Lower serum level of C3 was more valuable than that of C4 in SLE activety. Higher serum level of anti-dsDNA (>30%) was valuable in SLE activity. Lower level of C3 and higher level of anti-dsDNA were used as a predictor of disease activity.Lower level of complement (C3、C4)and higher level of anti-dsDNA was the most valuable to activity in SLE.The 64 SLE patients with ANCA had relatively higher than the non-activity SLE patients,detecting ANCA in the SLE patients may help to judge the activity of this disease.Anti-phospholipid antibody has value in monitoring disease development .The combined detecting contributed to early diagnosis of SLE,monitoring disease development and the therapeutic effect.Conclusion The level of complement,anti-dsDNA,ANCA,anti-phospholipid antibody were associated with systemic lupus erythematosus activity.
【Key words】 lupus erythematosus; anti-ds DNA antibody; complement;antinutrophil cytoplasmic antibody;anti-phospholipid antibody
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种可累及全身各个脏器和组织的自身免疫性疾病。对狼疮患者免疫系统改变的研究对于SLE的诊断及疗效判定具有很重要的作用。目前作为狼疮活动性判定的免疫学指标有多种，临床医师通常也参考特异性较高的检查结果来评估狼疮是否活动。而SLE的病情轻重缓急变化很大，及时根据不同情况制定个体化的治疗方案也是临床工作中一直追求所要达到的。因此，将部分免疫学指标与狼疮活动情况相关性作以分析，取得其有效的临床指导意义，以帮助我们风湿科医师及早作出确切的诊断，于SLE活动早期积极有效合理地治疗，从而延长患者的生命，提高生活质量，达到长期缓解的目的。现将抗dsDNA,补体，ANCA，抗磷脂抗体与狼疮活动性相关作以如下研究。
1 资料与方法
1.1 诊断标准 系统性红斑狼疮（SLE）患者均符合美国风湿病协会1982年修订SLE分类诊断标准［1］。
1.2 来源与选择 于1998~2005年间于本院就诊，有完整病历记录，检查资料齐全的88例患者，女86例，男2例，年龄12~56岁，平均年龄（31.32±12.27）岁，病程0.5~84个月。
1.3 方法
1.3.1 收集整理每例病人的临床及实验室资料 根据SLEDAI［2］进行评分，即判断SLE活动的最具代表性24种症状或表现予以相应的评分：（1）癫痫;（2）精神病变;（3）器质性脑综合征;（4）脑血管意外;（5）视觉障碍；（6）颅神经病变；（7）狼疮性头痛；（8）血管炎表现。以上均为8分。（9）关节炎;（10）肌炎;（11）管型尿;（12）血尿;（13）蛋白尿;（14）脓尿。以上均为4分。（15）皮疹;（16）脱发;（17）黏膜溃疡;（18）胸膜炎;（19）心包炎;（20）低补体血症;（21）抗双链DNA效价升高。以上均为2分。（22）发热;（23）血小板减少;（24）白细胞减少。以上均为1分。将患者10天内出现的各阳性体征症状或表现的评分相加，总分即为该患者的SLEDAI。评分范围从0~105分。一般认为，总分≤9分多为非活动期，＞9分为活动期，≥20分为显著活动期。本文将SLEDAI总分≤9分确定为非活动组，＞9分为活动组，≥20分为显著活动组。
1.3.2 检验方法 （1）抗dsDAN抗体采用Farr［3］氏法测定;（2）补体C3、C4采用单扩散法测定［4］;（3）ANCA采用间接免疫荧光法（HF）法测定;（4）抗磷脂抗体采用ELISA法［5］测定。
1.4 统计学处理 采用t检验、χ2检验进行统计学处理，P＜0.05差异有显著性。
2 结果
88例病例根据病历提供综合情况评出SLDEAI分值，分为不同组别。在部分数据进行分析时，将活动组（＞9分）与显著活动组（＞20分）合并统计。
2.1 临床表现 症状及体征：88例中肾脏损害55例，占63％;皮损48例，占68.4％;关节炎39例，占44.7％;造血系统受累60例，占68.4％;浆膜受累22例，占25％。各临床特征见表1。本组中消化道受累有口腔溃疡17例，上消化道大出血5例，顽固性腹泻2例。肾脏损害中，肾病综合征42例，慢性肾炎综合征6例，急性肾炎综合征9例，并合肾功能不全4例。
2.2 不同分值组dsDNA的均值及分布 见表2。同表2可见：（1）dsDNA抗体的升高和SLE活动呈平行相关;（2）与非活动组相比，活动组（＞9分）均值及阳性者所占比例均增高，且均具有统计学显著意义;（3）显著活动组均值及阳性者比例升高，均值的升高无统计学显著意义，而阳性比例的升高则差异有显著性;（4）当dsDNA结合率＞30％时，显著活动血与非活动血相比差异有非常显著性（P<0.01）。
2.3 不同活动组补体的均值和分布 见表3。由表3可见：（1）C3的均值与非活动组相比，活动组下降明显（P＞0.05），而显著活动组下降十分明显（P<0.01）；（2）C4的均值随活动度的增加而变化不大，与不活动组相比，活动组和显著活动组变化均不明显（P＞0.05）;（3）随活动度的增加,补体下降者所占比例逐渐上升:各组C3下降者所占比例分别达到42.9%、63.3%、83.9%,与非活动组相比,活动组增加不明显（P＞0.05）,而显著活动组增加十分显著（P<0.01）;（4）各组C4下降者占比例分别为42.9%、46.7%、51.6%,与非活动组相比,活动组、显著活动组比例增加均不显著（P＞0.05）；（5）当C3＜0.5g/L时,更为提示SLE 活动,比C3＜0.8g/L 时显著升高（P<0.01）。表1 88例SLE患者临床表现注：△P＞0.05，*P＜0.05，#P＜0.01表3 SLEDIA 不同分值组 C3、C4的均值及分布注：△P＞0.05，*P＜0.05，#P＜0.012.4 补体和dsDNA抗体不同变化时与SLE活动的关系 见表4。由表4可见：（1）C3下降时多伴C4下降（31/88）；C3低而C4正常只为9/88。C4低而C3正常34/88。（2）dsDNA抗体升高时多伴有至少一项补体下降，单独dsDNA抗体升高只3例（3/88）其中2例为不活动；（3）补体下降而dsDNA不高时有48例（48/88）。C3下降与dsDNA升高呈负相关，r=-0.6982(P<0.01)
2.5 于SLEDAI不同分值时ANCA呈阳性及阳性率的情况 见表5。由表5可知：（1）通过χ2检查3个组别ANCA阳性率差异有显著性；（2）通过各组之间的χ2检验可知，与非活动组相比，活动组及显著活动组与之差异均有显著性（P<0.05），而活动组和显著活动组之间（P＞0.05）统计学上差异无显著性。表4 dsDNA抗体和补体不同变化与SLE活动关系表5 SLEDAI不同分值组ANCA阳性例数及阳性率
2.6 SLEDAI不同分值组抗磷脂抗体呈阳性例数［6］及阳性率的情况 见表6。由表6可知：（1）于3个不同分值组其抗磷脂抗体阳性率差异有显著性；（2）通过对各组之间的χ2检验可知，与非活动组相比，活动组与之差异并无显著性；而显著活动组之间则与其差异有显著性；活动组与显著活动组之间差异亦有显著性。表6 SLEDAI不同分值组抗磷脂抗体阳性例数
3 讨论
长期以来对系统性红斑狼疮患者免疫系统改变的研究对于SLE的诊断及治疗具有重要的作用。近年来人们逐步认识到监测狼疮患者血清免疫学检查指标对诊断狼疮活动性及疗效判定的重要作用［7］，而本研究旨在探讨狼疮患者不同活动情况时dsDNA、补体、ANCA、抗磷脂抗体的变化情况，通过对病例的回顾性分析［8~12］，总结出上述检测指标与狼疮活动程度的相关性及对于狼疮活动早期的指导诊断，活动程度的判定，临床表现中的意义。
在判断SLE活动的血清学指标中，一般认为低补体血症和高dsDNA抗体是较为特异的。Swaak［13］等学者多次论述了抗dsDNA抗体与SLE疾病活动有良好的相关性，且往往抗体的高滴度对SLE的特异性超过90%，因此对诊断有用，而血清中抗dsDNA抗体的升高提示疾病复发，尤其于活动早期该检测有明显升高。
通过于88例患者的dsDNA的检查，在活动组即有显著升高，显著活动组的患者升高更为明显，即dsDNA抗体升高（尤其是＞30％）时，对SLE活动的判断很有意义，这与Swaak等对dsDNA在狼疮活动时的升高状况分析十分相近。
对补体与狼疮活动性相关性的研究近年来往往同DNA抗体的升高相关联。C3及C4可于SLE活动期同时下降，SLE大多数病例血清补体含量降低与病情恶化程度相关［14］。如补体含量恢复正常，则机体处于相对稳定状态。
通过对88例的病例分析结果来看，C3下降较C4下降对判断SLE活动更有价值，且C4于狼疮各活动组别中下降并不明显，这主要系由于SLE本身引起的损伤是由免疫复合物介导［15］，激活补体［16］导致的。当补体无论是通过传统途径或是旁路途径逐渐降解后，含量也会自然减少，C3与C4免疫学［17］中提示于降解过程中担任的角色不同，所以其在血清中的下降程度不同，但当血中补体含量减少时，说明机体正处于被损伤阶段［18］，也就是SLE活动期。
本文的分析结果还表明当C3下降（尤其是＜0.5g/L）及dsDNA抗体升高，应警惕病情活动。当抗体升高时，补体正常的情况很少，且几乎都处于非活动期，多数时候都伴有补体至少一项下降［19］，这与我们已知的免疫复合物激活并固定补体相符［20］。但是不少患者补体低而dsDNA抗体多正常，这可能因为大量的抗体沉积于组织中，致使血中浓度不高，而实际上组织的损伤已十分严重。当补体两项均下降时，多发生于显著活动期且与dsDNA抗体升高同时存在［21］，这样对病情活动的特异性最高的发病机理相，对判断SLE的活动价值最高。
Egner［22］等的研究提示ANCA作为胞浆抗体，其对原发性小血管的诊断中具有一定的诊断价值，但SLE的病理特征之一就是原发性小血管炎，在其患者的外周血中可不同程度的检测到ANCA，且主要是P-ANCA，当作为狼疮活动的标志物dsDNA升高，同时ANA的阳性率90%时，几乎均能检测到ANCA。
本文选取的88例患者均于病程中检测ANCA，通过统计学结果表明，基本与Egner等的研究相符。于非活动期的患者ANCA阳性率未有增高，但一旦进入活动期后ANCA阳性率升高显著，且于整个活动过程中无明显差别。同时我们还观察到ANCA阳性的患者于病历中多有皮肤损伤，雷诺现象，这也说明了ANCA本身的血管炎特异性抗体的本质。
对于抗磷脂抗体，作为抗磷脂抗体综合征的诊断依据之一，也可作为SLE等自身免疫疾病的辅助诊断指标。在SLE患者中有报道说抗磷脂抗体的阳性率为42.4%，尤其在合并有血栓，血小板减少，狼疮肾炎晚期患者中，其阳性率更高。Lisa［23］等的试验结果中表明抗磷脂抗体阳性的SLE患者，血小板减少，网状青斑，血管栓塞出现率均很高。
本文中所记述的88例患者的检验结果表明处于非活动期及活动期的患者其抗磷脂抗体的阳性率升高并不明显，而处于显著活动期的患者其抗磷脂抗体的阳性率明显升高［24，25］，与非活动期和活动期的患者差异有显著性，同时我们观察到抗磷脂抗体阳性多发生于已有明显血小板减少狼疮肾炎并肾功不全、神经系统病变、血栓形成的患者。这与国外报道的情况基本相符［26~29］。所以，抗磷脂抗体的检验阳性率在SLE的诊断及症状出现预测中可资借鉴。
因此，监测血清中dsDNA，C3、C4及ANCA，抗磷脂抗体的水平，阳性表现，可能有助于了解狼疮活动程度的变化情况，诊断狼疮活动的程度。同时结合临床表现，其他血清学检查及各项辅助检查，有助于临床医生及时准确地对系统性红斑狼疮的活动作出早期诊断，从而给予早期积极合理有效地治疗，延长患者的生命，达到长期缓解目的［30，31］。4 结论
（1）血清中dsDNA抗体，C3、C4， ANCA及抗磷脂抗体与系统性红斑狼疮患者的疾病活动度（SLEDAI）临床症状密切相关。①dsDNA抗体升高(尤其是>30%)，对SLE活动的判断很有价值；C3下降较C4下降对诊断SLE活动更具价值； C3下降(尤其是<0.5g/L)及dsDNA抗体升高，应对病情活动加以判断；当补体C3、C4均低而dsDNA抗体升高时对诊断SLE活动价值最大。②处于活动期的患者ANCA阳性率明显高于非活动期患者，所以检测SLE患者的ANCA可能有助于判断该疾病的活动性。③抗磷脂抗体在SLE显著活动期升高显著，所以抗磷脂抗体可能对病情活动监测有意义。（2）动态监测血清中dsDNA抗体，C3，ANCA及抗磷脂抗体可能有助于预测狼疮活动的开始，了解狼疮活动程度的变化。（3）通过对dsDNA抗体，C3，ANCA及抗磷脂抗体等的监测结合临床表现及其他血清学检查，其他辅助检查，可以应用于系统性红斑狼疮患者狼疮活动的早期诊断，从而有助于临床医师给予患者早期积极合理有效的治疗，达到长期缓解的目的。
（致谢 诗曰：师之精髓，桃之烈烈；衷心感谢硕士导师哈尔滨医科大学第二附属医院风湿科赵阴环教授给予笔者的悉心指导与关怀，感谢风湿科主任赵育松教授对笔者的鼓励与帮助。）
【参考文献】
1 Tan EM,Conen AS,Friess JF.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematesus.Arthritis Rheum,1982,25(2):1271-1278.
2 Bombardier C,Gladman DD,Vrouitz MB,et al. Derivation of the SLEPAI:a disease activetg index for lupus patients. Arthritis Rheum,1992,35:630-640.
3 Tan EM. Antinuclear antibodies:diagnostic markers for autoimmune diseases:and probes for cellbiology.Adv Immunlo,1989,44:93-151.
4 Stinberg AD,Gourley MF.Sustemic lupus erythematosus.Am Interm Med,1991,115: 548.
5 陈德君，叶任高.系统性红斑狼疮与自身抗体相关性分析.中国实验诊断学，2001，5（2）：80-81.
6 梁洪瑜，张荣富，卢方平，等.31例系统性红斑狼疮的临床和实验诊断研究及检查结果分析.中日友好医院学报，1993，7（2）：104-108.
7 鞠北华，乐爱平，王文强.SLE患者自身抗体检验与体液免疫功能测定临床意义.江西医学检验，2004，19（5）：306.
8 Seingberg AD.The treatment of lupus mephrieis.Kidmey Jnt，1986，30：769.
9 刘章颖，张明轩.109例系统性红斑狼疮的血清免疫学分析.河南医科大学学报，1994，27（3）：245-247.
10 叶任高.肾脏病诊断与治疗学.北京：人民卫生出版社，1998，190-191.
11 陈红清. SLE的治疗研究进展.临床皮肤科杂志，2000，29(6)：375-378.
12 黄文辉，陶怡.补体抗dsDNA和系统性红斑狼疮活动的相关性.广州医学院学报，1998，26(2)：13-16.
13 Swaak AJG,Groenwold J,Bronsveld W. Predictive value of complement profiles and anti-dsDNA systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis,1986，359-366.
14 Valentijn RM,Van Overhagen H,Hazevoet HM,et al. The value of complement and immue complex determineation in monitoring disease ativity in patients with system lupus erythematosus.Arthristis Rheum,1985，28:904-915.
15 Ter Borg EJ,Herst G,Hummel EJ,et al.Measurement of inereases in anti-double-stranded DNA amtibody levels as a predictor of disease exacerbateion in systemue lupus erythematosus.Arthristis Rheum,1990,33:634-643.
16 Davies DJ.Segmental neerotizing glomerulonephritis with antineutronphil antibody:Possible arbovirus aetiology.Br Med J,1982,285:606.
17 Lisa R,Apland PAP,LUPUS, 1994,3:263-265.
18 刘慧慧，郝加虎，叶冬青.抗dsDNA抗体细胞穿透在系统性红斑狼疮中的致病作用.中华风湿病学杂志，2004，8(10)：620-622.
19 陆才生，古洁若.系统性红斑狼疮.中华风湿病学杂志,2004,8(2):123-125.
20 Liang MH,Socker SA,Larsen MG,et al.Relinbio,lity and Validity of six systerms for the dinical assessmen of discase activity in SLE.Arthritis Rheum,1989,32 :1107.
21 Cristen A,Badea T,Bodizs G, et al.Antineutroplul Cytoplas autoantibodyies(ANCA) markers in diagnosis and monitoring systemie vasculitis .Rem J Internled,1995,33:37-46.
22 Egner W,Chapel HM.Titration of cvntibodies against neutronpnil cytoplasmic antigens is usefull in moritering clisease activeity in systeruic vasculitis clin E xp 5 mmunoc, 1990,82:24.
23 叶任高，张道友，刘冠贤.红斑狼疮.北京：人民卫生出版社，1995，25（2）：1271-1278.
24 叶任高.内科学,第5版.北京：人民卫生出版社，2000，909-915.
25 姚凤祥，麻世迹，陈阳(主编).现代风湿病学.北京:人民军医出版社，1995，77-83.
26 Ehrenstein MR,Katz DR,griffinehs MH, et al . Human lgG anti-DNA antibodyies deposit in Ridney and induce prolein in SCID mice.Kidney Int,1995,48:205-211.
27 Madcuio MP,Fabbi M, Tiso M ,et al .Spontaneously produced anti-DNAyDNase I acoloantibodies modulate nuclear apoptosiss in living cells .Eur J Immund，1996,26:3035-3041.
28 Hsieh SC,SunkH, Tsai CY, et al .Moneclonal anti-double standed DNA antibody is a lececocyee binding protein to upregulate interleukin-8 gene expression and elicit apoptosiss of nermal hecman poly morphonudear ncuerophies. J Rheumatol,2001,40:851-858.
29 Lai KN, Leung JC,Lai KB, et al. Effect of anti-DNA autoantibodyies on the gene expression of interleukin-8, transforming growth facter-beta, and nitric oxide systhase in cultured endothelial cells. Seand J Rheum ，1997,26:461-467.
30 陈慰峰.医学免疫学，第4版.北京：人民卫生出版社，2004，49-58.
31 孟济明，系统性红斑狼疮.见：孟济明主编：风湿病临床指南.北京：中国医药科技出版社，1997，134-144.
作者单位：161042 黑龙江齐齐哈尔，齐齐哈尔市一重医院