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【关键词】 代谢综合征 病因 发病机制 研究进展
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种以多种心血管危险因素聚集为特征的临床综合征［1］。MS的发病受多种因素影响，多数研究者认为，MS是多因素共同参与发病，胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰岛素血症、肥胖、遗传及环境等起重要作用［2］。本文就MS的病因和发病机制做一综述，现报告如下。
1 病因学
1.1 遗传因素 近10年,肥胖、2型糖尿病（diabetes mellitus，DM）、血脂紊乱、高血压、IR等MS成分的遗传学研究受到越来越广泛的关注。MS具有明显的家族聚集性,存在既复杂又明显的遗传学基础。Hunt等［3］在美国国家心肺血液研究所(NHLBI) 的心脏研究中发现,2型DM或者有高血压家族史与MS的发生显著相关,提示它们有共同的遗传病因。Kissebah等［4］通过对507个肥胖高加索人核心家庭共2209名研究对象的基因组扫描,确定了在3号染色体(3q27)上的数量性状位点与6个MS的中间表型有很强的相关性,这些中间表型包括体重指数(BMI)、体重、腰围、臀围、腰臀比、胰岛素和胰岛素/葡萄糖。3q27上包括了两个与MS强相关的候选基因:可溶性载体家族2(GLUT2)葡萄糖转运体和脂联素基因。
1.2 炎症因素 慢性亚临床炎症是MS的发病基础之一。对于健康人群心血管事件和2型DM进展，炎症、代谢紊乱和心血管疾病之间的关联，炎症标记物已成为主要的预报因子。
1.2.1 超敏C-反应蛋白（hs-CRP） 血浆CRP随MS危险因素的增多而表达增加，可提示一定的预后信息。陈建华等［5］对2453例自然人群进行检测，有代谢综合征者408例(16.6%)，代谢综合征者hs-CRP水平(1.73±0.54)mg/L与无代谢综合征者(1.46±0.58)mg/L比较，差异有统计学意义，P<0.05;且随着代谢综合征组分的增加，hs-CRP水平逐步升高(P<0.05)。相关分析显示hs-CRP浓度和年龄、体重、收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三酯呈正相关，与HDL-C呈负相关。用逐步回归筛选变量，结果显示影响hs-CRP水平的主要因素为体重指数、年龄、甘油三酯、高密度脂蛋白、舒张压，P<0.05。在调整年龄、性别及吸烟等影响因素后，hs-CRP与代谢综合征的发生显著相关(OR=1.126, P<0.001)。代谢综合征者hs-CRP水平高于无代谢综合征者;且随着代谢综合征组分的增加，hs-CRP水平逐步升高。Florez［6］等观察超重者CRP与代谢综合征的关系时发现，腹型肥胖是与CRP值升高相关的唯一最重要的代谢综合征组分。Gonzalez［7］等在评估CRP与代谢综合征、胰岛素抵抗的关系研究中发现代谢综合征患者其CRP水平明显高于无代谢综合征者;并且CRP水平的升高与代谢综合征组分数目的增加呈线性相关。由此可见，hs-CRP水平的升高是发生代谢综合征的危险因素之一。
1.2.2 白细胞介素6（interleukin 6,IL-6） IL-6作为炎症标志物与MS的发生、发展有着密切联系。有关包括糖尿病的代谢综合征人群研究中血清IL-6水平相关因素分析结果显示IL-6与糖尿病患者IR、中心性肥胖、血脂等因素密切相关［8］。而MS病情的进展 ,又可逐步加重慢性炎症反应,促进IL-6的释放。张丽等［9］对83例MS患者，85例正常健康对照者，分别测量血压、腰围、臀围，测定空腹血糖(FBG)、空腹血胰岛素(FINS)，计算胰岛素敏感指数HOMA-β、HOMA-IR，分别检测IL-6、IL-18、血脂等指标，并对结果进行分析。代谢综合征组的HOMA-β较正常健康对照组明显下降(P<0.……05)，HOMA-IR、IL-6、IL-18等指标等明显升高(P<0.05)。代谢综合征患者存在明显的胰岛素抵抗和IL-6、IL-18水平的异常；炎症反应可能在代谢综合征患者胰岛素抵抗的发生中起了重要的作用。
1.3 精神因素 Chandola等［10］研究发现，长期的工作压力是MS 的一个重要危险因素， 他研究了10308例35～55岁之间的受雇于伦敦20个政府机关的职员， 发现承受长期工作压力的MS发病率是没有长期工作压力的2倍，并认为超过14年者是MS的独立风险因子。DeHert等［11］对比利时鲁汶大学精神病医院的430例精神分裂症患者的代谢综合征发病情况进行流行病学研究,校正年龄后发现,其MS发病率是普通人群的两倍。
2 发病机制
2.1 瘦素(leptin) 瘦素是脂肪细胞分泌的饱感信号，最重要的作用是抑制食欲、增加能量消耗而减轻体重，此外还有启动青春发育，调节免疫和炎症的作用。瘦素还可抑制胰岛素分泌，促进内脏脂肪分解，减少非脂肪细胞TG的堆积。瘦素分泌主要来源于皮下脂肪和内脏脂肪，血浆瘦素主要取决于皮下脂肪总量［12］。肥胖和代谢综合征患者普遍存在高瘦素血症［13］。有研究［14］指出：随着瘦素的升高，发生代谢综合征的危险性增大，高水平者患MS危险性是低水平者的2.859倍，高瘦素是MS的危险因素之一。此外，Maghbooli等［15］研究发现：瘦素水平与BMI、IR明显正相关，他认为瘦素水平可以作为MS和心血管疾病的独立预测因子。
2.2 脂联素 脂联素是一个由脂肪细胞特异性分泌的脂肪因子，它能提高胰岛素敏感性，改善高脂血症、IR和内皮细胞粘附，延缓动脉粥样硬化的进展，在代谢综合征的病理生理中起很重要的作用。脂联素能够促进脂肪酸氧化及抑制骨骼肌糖原释放。在肝脏，脂联素可以减少肝脏糖原摄人及降低三酰甘油合成。脂联素可以增强胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。动物实验研究显示，脂联素能够降低2型糖尿病小鼠血糖水平。还有多项研究［16］报道了血浆脂联素与HDL-C呈正相关。脂联素升高可能在MS发病中起重要作用。Okamoto等［17］亦发现脂联素具抗动脉粥样硬化、抗炎、抗糖尿病的作用。
2.3 游离脂肪酸（free fatty acid,FFA） 近年研究表明,在具有胰岛素抵抗状态的人群中,伴随有高水平的FFA存在,具有诸多高危险因素的MS患者较正常人的空腹血清FFA水平明显升高,胰岛素敏感指数(ISI)明显降低,且FFA与ISI呈显著负相关, 说明空腹FFA水平间接反映胰岛素抵抗程度［18］。FFA通过下调靶细胞膜上的胰岛素受体的数目和亲和力,抑制糖的氧化和非氧化途径,抑制葡萄糖的转运,促进肝糖异生及肝糖输出,干扰胰岛素受体酶联信号的转导(如激活蛋白激酶C、抑制蛋白激酶B ,抑制胰岛素受体底物21及胰岛素受体底物22相关的32磷酸肌醇激酶激活),干扰糖脂代谢基因表达,来影响胰岛素的敏感性。有学者［19］通过检测MS患者和正常对照人群血浆FFA水平，结果发现FFA是MS的独立危险因素之一。
2.4 肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 肥胖者的TNF-α和IFN-γ细胞因子水平常升高，这诱使过氧化物激活酶增生激活受体β/δ水平上调，与IR有关。研究［20］发现肥胖者的脂肪组织TNF-α及其mRNA表达水平均显著高于对照组,且与BMI 、血浆胰岛素水平呈显著相关。当体重下降其表达水平也下降,因此认为脂肪细胞中TNF-α的超表达和含量的增加是肥胖和2型糖尿病患者存在外周IR的重要机制,但TNF-α引起IR的途径及发病机制尚不清楚,可能为TNF-α可下调脂肪细胞葡萄糖转运因子4(GLUT4)的基因转录或GLUT4 的功能,也可直接作用于胰岛素的信号转导系统,介导IRS的丝氨酸磷酸化进而抑制IRS21的酪氨酸磷酸化,导致IR,又可通过刺激脂肪细胞分解、分泌瘦素和FFA释放而引起IR。研究［14］指出：随着TNF-α水平的升高，发生代谢综合征的危险性减小，低水平者患MS危险性是高水平者的l.859倍。TNF-α是代谢综合征的保护性因素之一。
近年来，MS的发病原因及机制研究取得了很大的进展，人们对MS 的认识越来越深入，但因其病因、发病机制的复杂性，还需要人们在预防、治疗方面做更深入的研究，并广泛开展健康教育活动，积极预防。
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(编辑：悦 铭)
作者单位：100007 北京，首都儿科研究所附属儿童医院