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【摘要】 目的 探讨和分析克林霉素注射剂发生不良反应的原因和特点，促进临床合理用药。方法 对徐州市10所二级及以上医院2008年1月—2010年12月收集的102例克林霉素不良反应病例进行回顾性分析。结果 102例药品不良反应报告中，各年龄段克林霉素不良反应发生率介于13.7%～21.6%之间，没有明显的差别;男性患者发生率明显高于女性(2:1);所累及系统以皮肤及其附件损害最为常见;引起的不良反应(ADR)均为静脉给药;联合用药发生的ADR占50%;发生严重ADR病例7例，其中血尿、肾功能损害6例，肝功能异常1例。结论 应重视克林霉素的不良反应，加强临床用药监测，促进合理用药，保障病人用药安全。
【关键词】 克林霉素;药物不良反应;回顾性分析
【Abstract】 Objective To discuss and analyze the reasons and characteristics of the adverse reaction reports of clindamycin injection and promote the rational clinical medicine.Methods 102 cases of adverse reactions of clindamycin collected by 10 hospitals of Grade 2 and above of Xuzhou from Jan. 2008 to Dec.2010 were analyzed retrospectively.Results These 102 adverse drug reaction reports showed that the incidence of adverse reactions of clindamycin of each age group were from 13.7% to 21.6%,and no obvious differences were found; the incidence of adverse reactions of male patients were significantly more than those of female patients(2:1); adverse events occurred mainly in the skin and its annexes in system involved; the occurances of ADR were all due to intravenous administration; ADR caused by drug combination accounts for 50%; and 7 cases of serious adverse drug adverse reactions were reported, among whom there were 6 cases for renal dysfunction, and 1 case for liver dysfunction. Conclusions The adverse reactions of clindamycin should be emphasized and the clinical drug monitoring should be strengthened to promote the rational drug use, and to guarantee a secure medical treatment for patients.
【Key words】 clindamycin; adverse drug reaction; analysis retrospectively
克林霉素是将林可霉素分子中第7位的羟基以氯离子取代而得[1]，其抗菌作用机制与大环内酯类相似，临床主要用于治疗金葡球菌等G球菌和厌氧菌引起的感染，具有口服吸收良好、体内分布广泛、血药浓度高和无需做皮肤过敏试验等优点，广泛应用于临床。近年来克林霉素引起的不良反应(adverse drug reaction, ADR)报道增多，安全用药问题受到高度重视[2]。2009年4月，国家食品药品监督管理局药品评价中心发布《克林霉素注射剂安全性评价报告》，目前全国已收到17018例克林霉素ADR病例报告，不良反应涉及全身性损害、呼吸系统损害和泌尿系统损害等。其中，急性肾功能损害、尿血的问题最突出，占到严重病例的15.9%。为控制克林霉素注射剂的使用风险，保护患者用药安全，国家食品药品监督管理局于2009年7月30日通知，决定对克林霉素注射剂的说明书进行修订。为探讨克林霉素导致药品不良反应的因素，本文对徐州市10所二级及以上医院2008年1月—2010年12月上报的102例克林霉素不良反应报告进行回顾性分析，旨在进一步完善ADR监测工作，为临床安全合理使用克林霉素提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源
资料来源于徐州市10所二级及以上医院2008年1月—2010年12月上报的102例涉及克林霉素ADR病例报告。
1.2 方法
采用回顾性分析的方法对入选病例的一般情况(年龄、性别等)、ADR的临床表现、给药途径、联合用药及严重ADR病例等进行统计分析。
2 结果
2.1 一般情况
102例ADR报告中，男68例，占66.67%;女34例，占33.33%;男女之比为2:1，其中年龄最小者为4岁，最大者为88岁，平均(44±20.08)岁。各年龄层ADR发生情况见表1。表1 102例ADR患者的年龄与性别分布
2.2 ADR的临床表现
102例ADR病例报告主要涉及皮肤及附件损害、泌尿系统、神经系统、心血管系统等。以皮疹、瘙痒的发生率最高，占ADR总例次数的73.8%，其次为肾功能损害、味觉异常、胸闷、发热、寒战等，见表2。表2 ADR患者的临床表现
2.3 ADR与联合用药种类的关系
102例ADR患者联合用药情况见表3、表4。2.4 严重ADR病例情况及相关药物 上报的7例严重不良反应报告均符合严重ADR的判断标准，经及时抢救和积极治疗，大部分患者得到治愈或好转，有1例病人因急性肾衰竭留有后遗症，需长期治疗，见表5。表3 102例ADR患者联合用药数量情况表4 51例ADR患者联合用药类别情况表5 7例严重不良反应病例与涉及的药品
2.5 ADR与给药途径
102例ADR病例均发生于静脉给药。
3 讨论
3.1 ADR与性别和年龄的关系
从表1可见，男性比女性不良反应的发生率高，其比例为2:1，其性别的偏向性与有关文献[3]报道的女性多于男性不一致。在上报的102例ADR病例中骨科病人多达55例，其中男33例，女22例。克林霉素适用于革兰阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病，如皮肤和软组织感染、创伤和手术后感染、骨髓炎、败血症等。使用方便，无需皮试，在骨科应用较为广泛，其性别的偏向性与此可能有一定的相关性。在ADR病例中，小至4岁、大至88岁均有发生，且各年龄段ADR发生率差异无显著性，虽克林霉素不良反应对性别有偏向性，但对年龄无偏向性。这在其他的研究中也得到印证[4]。
3.2 ADR与联合用药
表3示：上报的ADR病例报告中，联合用药发生ADR病例数占一半;表4示：克林霉素与其他抗生素药物联合用药致ADR达39例(占76.5%)。特别是与β-内酰胺类抗生素药物联用致ADR发生率最高。原因可能是β-内酰胺类抗生素具有广谱、应用方便等特点，所以临床使用率高，发生的ADR也较多。药物的相互作用易致ADR的发生，其发生率与并用药物品种数呈正相关[5]。建议临床使用克林霉素时，应严格掌握用药指征，尽量根据药敏试验结果，合理选用抗菌药，减少不必要的联合用药，以避免和减少不良反应的发生。
3.3 严重ADR
在102例报告中有7例严重ADR患者，血尿、肾脏损害6例，肝功能损害1例。虽仅占全部不良反应的6.9%，但造成的危害较大。克林霉素药代动力学显示该药的血浆蛋白结合率高达92%～94%[6]。其主要在肝脏代谢灭活，部分代谢产物具有抗菌活性。约10%给药量以活性成分由尿排出，因此尿液中药物可达到较高浓度。同时，使用克林霉素后，克林霉素在肾组织中药物浓度可一过性高于血药浓度，尿中药物浓度的过高可直接损害肾脏;其二，药物沉淀在肾小管内，阻塞及损伤肾小管，肾小管及肾间质会发生病变，可能致急性间质性肾炎[7]。因此造成血尿、肾损伤的主要因素与高蛋白结合率和肾脏中高药物浓度相关。故临床用药中应严格控制用药剂量，加强用药监测，防止严重不良反应的发生。
3.4 对克林霉素联合氨基糖苷类抗生素使用合理性的质疑
虽然有报道称，当需氧菌与厌氧菌混合感染时采用氨基糖苷类抗生素与克林霉素联合治疗有效[8]。但表4、5示，2例与硫酸阿米卡星注射液联合使用的ADR患者均发生了严重的肾功能损害。因此，笔者对克林霉素联合氨基糖苷类抗生素使用的合理性产生很大的质疑。
3.4.1 肾毒性的协同作用
根据2009年4月国家食品药品监督管理局药品评价中心发布《克林霉素注射剂安全性评价报告》，以及本文3.3中所述，克林霉素的肾损伤问题非常突出。肾毒性是氨基糖苷类药物的主要毒副作用之一，主要损害近端肾曲管，可出现蛋白尿、管型尿，继而出现红细胞，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。因此，2例联用硫酸阿米卡星注射液产生的严重肾功能损害，很可能因两药肾毒性的协同作用而产生或加重。
3.4.2 神经肌肉阻滞的协同作用
表2示，有12例ADR事件发生在心血管和神经系统，这可能与克林霉素的神经肌肉阻滞作用有关。在克林霉素注射液使用说明书的药物相互作用项下明确指出，克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，可能会提高其他神经肌肉阻滞药的作用，两者不宜合用。氨基糖苷类药物的说明书中亦有同样的明确说明。虽然本次研究中没有发现两类药物联用致神经肌肉阻滞的ADR，但此方面同样应当引起医务人员的警惕。
综上所述，我们应当重新评价克林霉素注射剂的安全性，加强药品不良反应监测工作，科学合理的联合用药，保障患者用药安全。
【参考文献】
1 金朝辉, 管玫, 樊新星, 等. 四川省医疗机构217例克林霉素致不良反应报告分析. 中国药房, 2006, 17(23): 1811.
2 李新. 克林霉素的不良反应与合理用药. 天津药学， 2007, 19(6): 27-30.
3 韩志云. 克林霉素不良反应17例分析. 中国现代医药杂志, 2007, 9(10): 102.
4 陈燕华. 克林霉素不良反应分析. 中国医院药学杂志, 2005, 25(7): 688-689.
5 谢金洲. 药品不良反应与监测. 北京: 中国医药科技出版社, 2004:51.
6 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知(2005年版). 北京: 人民卫生出版社, 2005: 544.
7 马虹, 黄洁夫. 临床医生用药大全. 广州: 广东科学技术出版社, 2000: 174-175.
8 张石革，孙定人. 新药临床药理与应用手册.北京：化学工业出版社，2001:702.