骨肉瘤的治疗及生存率的多因素分析

    摘  要：［目的］探讨影响四肢骨肉瘤患者生存的因素，分析手术联合化疗的疗效。［方法］统计分析骨肉瘤患者84例，其中男52例，女32例；年龄9~47岁，平均21岁。股骨42例，胫骨29例，肱骨13例。ⅡA期22例，ⅡB期62例。骨母细胞型47例，软骨母细胞型11例，纤维母细胞型19例，混合型7例。根据是否接受化疗分为两组，化疗组46例，非化疗组38例。手术方法：保肢组49例，截肢组35例。用Cox模型，卡方检验进行统计学处理。［结果］全部病例随访6～74个月，平均225个月。经Cox模型分析：年龄、性别、部位、病理分型对预后影响不大，化疗有利于生存（P=00 001，=-1720 467），ⅡB期肿瘤预后比ⅡA期差（P=00 639，=1107 901）。经卡方检验：化疗组的肺转移率（5435%）和非化疗组的肺转移率（947%）差异有显著性意义（P＜0005）。化疗保肢组的局部复发率（1714%）和非化疗组的局部复发率（5714%）之间的差别有显著性意义（P＜0005）。化疗保肢率（7609%）和非化疗保肢率（3500%）之间的差别有显著性意义（P＜0005）。［结论］肿瘤外科分期、是否接受化疗是影响骨肉瘤治疗预后的主要因素。化疗可以降低肺转移率、局部复发率、提高保肢率，从而提高骨肉瘤患者的生存率及生活质量。

    关键词：骨肉瘤；  生存因素；  化学疗法

    Treatments and the multiple factors analysis of surviving rate of extremity osteosarcom∥GUO Quanyi,LU Shibi,ZHANG Li,et alInstitute of Orthopaedics,General Hospital of Chinese Peoples Liberation Army,Beijing 100853

    Abstract：［Objective］To analyze factors related with surviving rate and to evaluate effectiveness of the adjuvant chemotherapy in the treatment of osteosareoma［Method］Eightyfour patients aging from 9 to 47 years（averaged,21 years）were analysed respectively:52 of them were male and 32 were femaleThe tumors were located at the femur in 42,the tibia in 29,the humerus in 13There were 22 patients classified as stage ⅡA and 62 patients as ⅡBThe pathological study,of subtype of osteosarcoma revealed that 47 were osteoblastic,11 chondroblastic,19 fibroblastic and 7 other subtypesThere were 46 patients who received the chemotherapy;38 patients without chemotherapy,49 of the 84 patients treated surgically had limb salvage procedures,35 had amputationsMultivariate analsis was done by using the proportional hazards model of Cox,categoric data were analyzed by using the chisquare statistic［Result］All cases were followed up from 6 to 74 months（with an average of 255 months）Cox model analysis showed that age,sex,site,and subtype were not significant prognostic variables in this group of patients;the significant affecting prognosis in patients was Enncking staging and chemotherapyChisquare showed significant difference in the higher metastasis rates of lung in the group without chemotherapy than in those with chemotherapy group（P＜0005）In the limb salvage groups,the rccurrence rate was lower in chemotherapy group than in those without chemotherapy（P＜0005）,the limb salvage rate was higher in chemotherapy group than in those without chemotherapy（P＜0005）［Conclusion］The significant factors affecting prognosis in patients are the Enneking staging and the chemotherapy;the chemotherapy plays an import role in increasing survival rates and quality of livingThe surgical operation combined with the chemotherapy is an ideal treatment method for the exteremity osteosarcomas

    Key words：Osteosarcoma;  Surviving rate;  Chemotherapy

    骨肉瘤是原发性恶性肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤。20世纪70年代前，截肢是治疗骨肉瘤的唯一办法，5 a生存率在20％以下。随着化疗的应用，明显提高了生存率及保肢率。本文对84例骨肉瘤患者采用理论较为完善的半参数生存分析数学模型——Cox回归模型进行回顾性研究，探讨年龄、性别、发生部位、临床分期、组织学分型及化疗与预后的关系。

    1  材料和方法

    11  病例选择标准和一般资料

    回顾分析1994~2003年骨肉瘤病例105例，入选病例须符合以下标准共84例：（1）有典型的X线影像学表现及明确的病理诊断。（2）既往无肿瘤发病史。（3）就诊时无明显转移病灶。（4）原始资料及随访资料齐全。84例中，男52例，女32例，男女比例为163∶1；年龄9～47岁，中位年龄21岁，小于10岁1例，10~19岁49例，20~29岁28例，大于30岁6例。发病部位为：肱骨近端13例，股骨远端38例，股骨中段1例，股骨近端3例，胫骨近端29例。

    12  临床评估、影像学评估、临床分期和组织学分型

    临床评估包括：详细询问病史特别是家族史，检查肿瘤的部位、大小、与周围组织的关系及关节活动度等。影像学评估包括：肿瘤局部及胸部的X线片，CT检查、全身骨扫描，对怀疑肿瘤侵犯神经血管束者做核磁共振（MRl）及动脉造影。临床分期按Enneking分期属ⅡA期者22例，属ⅡB期者62例。组织学分型属骨母细胞型47例，软骨母细胞型11例，纤维母细胞型19例，混合型7例。

    13  化疗与非化疗的划分、化疗药物及化疗方法

    有30例病人术前术后均接受了标准化疗，16例仅于术后接受了标准化疗，两者归为一组，称化疗组，共46例。另8例未接受任何化疗，30例接受了不规则化疗，归为一组，称为非化疗组，共38例。不规则化疗主要为术后仅接受环磷酰胺（CTX）静脉化疗或应用甲氨喋呤（MTX）、长春新碱（VCR）、阿霉素（ADM）及顺铂（DDP）化疗1～3次，不能坚持完成化疗方案者。所用化疗药物分两类：第1类为细胞周期非特异性药物（CCNSA）；第2类为细胞周期特异性药物（CCSA）。化疗方案见图1。30例接受化疗者，术后化疗至少行2个周期，其中30例按照该方案共进行了4个周期。

    14  外科治疗

    本组患者均按Enneking肿瘤切除原则行原发肿瘤广泛或根治性切除手术治疗。行保留肢体手术49例，其中同种异体半关节移植术6例，人工关节置换术16例，自体腓骨移植3例，灭活再植24例。灭活再植的24例患者中，用高温灭活14例，95％的酒精浸泡灭活10例。对于灭活、异体骨重建肢体者，术后患肢用石膏托或支具保护4～6周，在支具保护下进行不负重功能练习。

    15  术后随访

    随访内容包括生存情况、是否复发、转移等。每位患者在术后1 a内，每月复查1次胸片和患肢的正、侧位X线片。术后1~2 a，每2个月进行1次X线检查。术后2～3 a，每3个月进行1次X线检查。术后3 a以后，每半年进行1次常规检查。本组病例随访6～74个月，平均225个月。

    16  统计学方法

    用Cox模型做骨肉瘤预后的因素分析：将选定的6个特征性临床因素的有关资料进行量化、赋值。生存时间按月计算，以确诊时间至末次随诊所获得的截止时间为准，死于他病者作为失访，利用累积生存率，通过拟然比进行单因素分析，而后对初步筛选出的显著性因素进行Cox模型多因素分析。用Cox模型做化疗组和非化疗组的生存率估计分析，用卡方检验做两组患者的保肢率、肺转移率以及两组保肢组的局部复发率的假设检验。用SAS统计软件协助数据的统计处理。

    2  结  果

    21  预后因素分析

    对6组分层因素做Cox模型单因素分析（α=005）。结果表明：年龄、性别、部位、组织学分型对骨肉瘤的预后影响不大；临床分期（P=00 639，=1107 901）和是否接受化疗（P=00 001，=-1720 467）是影响骨肉瘤预后的因素，两因素下的生存率曲线见图2、3。

    对引入的疗法和临床分期做Cox模型多因素分析。结果表明疗法是保护因子，即采用化疗对骨肉瘤预后较好；分期是危险因子，即ⅡB期的患者较ⅡA期的预后差。从相对危险度（RR）来分析，非化疗组的预后是化疗组相对危险532（1/0188）倍，RR的95％可信区间为（257、1099）；而ⅡB期患者是ⅡA期患者的预后相对危险2531倍，RR的95％可信区间为（0780、8214）。

    22  化疗组与非化疗组疗效的其它指标分析

    两组患肺转移及保肢情况见表1。非化疗组的患者肺转移明显高于化疗组，化疗保肢率明显高于非化疗保肢率，经卡方检验P＜0005，化疗组与非化疗组转移率、化疗保肢率与非化疗保肢率之间的差别有显著性意义；本组病例局部复发率见表2，化疗药物的应用明显使保肢患者的局部复发率下降，经卡方检验P＜0005，两组之间的差别有显著性意义。

    3  讨  论

    探讨骨肉瘤预后的影响因素一直是骨科医师重视的目标，Davis等对大量文献进行分析评述，不论是单因素分析，还是多因素分析，结果都不尽相同。大于12岁患者的生存率明显优于小于12岁的患者〔1〕。女性患者的生存期有长于男性的趋势。也有报道男性患者预后比女性患者差。本组病例表明年龄、性别、部位和组织学分型与预后无关，这与杨迪生〔2〕的报道一致。Enneking临床分期ⅡB肿瘤预后比ⅡA期差，化疗组患者比非化疗组预后好已是共识，本研究也显示出同样的结果。

    大部分研究预后因素的报道把Enneking分期和肿瘤的大小同时作为研究预后的因素，本研究未把肿瘤的大小考虑在内，其原因是：（1）Enneking分期已包括了肿瘤与解剖间室的关系，肿瘤是在间室内，或间室外本身就反映了其生长、恶性程度等生物学特性。（2）大的肿瘤也许是间室内，而小的肿瘤也许是间室外肿瘤。因此肿瘤的大小和Enneking分期提供了重复信息。 表1  两组病人肺转移及保肢情况图1骨肉瘤辅助化疗方案图2不同分期生存曲线  图3不同疗法生存曲线（非化疗组—，化疗组）    骨肉瘤恶性程度高，非化疗治疗生存率低，许多化疗药物应用于骨肉瘤患者，取得了很大的成就〔3、4〕。国内蔡樵柏报道化疗组病人5 a生存率达636％〔5〕。本组资料也显示出化疗组比非化疗组的5 a生存率提高了58％（图3），而且肺转移率的下降也具有统计学意义。骨肉瘤的治疗过程中，不仅要认识到化疗的重要性，还要掌握保肢的适应证〔4、6〕。本研究显示化疗能够明显提高保肢率，但仍有一定的复发率。因此，在规范化化疗的保驾护航下，严格掌握保肢适应证，也许能进一步提高生存率，降低局部复发率。

    骨肉瘤患者肺转移预示着死亡即将来临，临床医师往往失去治疗信心。另一方面，即使建议切除肺转移，也难得到患者和家属的支持。本组肺转移病例中，仅1例接受肺转移切除术，故无法总结其预后。但有研究显示，对发生肺转移的成骨肉瘤患者采用手术切除加化疗的方法，仍有约50%的患者可以存活5 a以上。因此对肺转移瘤的治疗应看作是对原发瘤治疗的继续，不应轻易放弃挽救生命的机会。用药剂量：（1）氨甲喋呤（MTX）：8~12 g／m2，静脉，4 h输入，6 h后甲酰四氢叶酸钙（CF）解毒。（2）阿霉素（ADM）：30 mg／m2，静脉连用3 d。（3）长春新碱（VCR）：15 mg／m2，静脉。（4）顺铂（DDP）：120 mg／m2，静脉。（5）异环磷酰胺（IFO）：15 g／m2，静脉，分5 d滴注，90 min后给膀胱保护剂美司那。

    参考文献：

    〔1〕  Ferrari S,Bortoni M,Morcuni M,et al.Predictive factors of disease free survival for nonmetatastic osteosarcoma of the extremity:an analysis of 300 patients treated at the Rizzoli institute［J］.Ann Oncol,2001,12:11451150.

    〔2〕  杨迪生，范顺武，陶惠民，等.骨肉瘤辅助化疗方案的中远期疗效观察［J］.中华骨科杂志，2000，20：3539.

    〔3〕  于秀淳，刘晓平，周银.联合化疗方案治疗骨肉瘤的可行性初步报告［J］.实用医药杂志，2003，20：325328.

    〔4〕  卢世璧.加深对骨肉瘤保肢的认识，促进保肢手术规范化［J］.中华骨科杂志，2000,20：389.

    〔5〕  蔡樵柏，牛晓辉，张青，等.肢体原发成骨肉瘤综合治疗的远期结果［J］.中华外科杂志，2000，38.329331.

    〔6〕  仲江波，高聿同，张伟，等.人工假体置换在膝关节周围侵袭性骨肿瘤中的应用［J］.中国矫形外科杂志,2005，13（3）：195197.

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