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【关键词】 人工关节无菌性松动药物治疗
尽管人工关节置换手术治疗严重关节疾病如骨关节炎、类风湿关节炎、老年人髋部骨折、各种原因引起的股骨头坏死已经取得了巨大的成功〔1～4〕，但是无菌性松动是影响其长期疗效最常见的原因。有报道表明，在接受了全关节置换手术的患者中，术后长达25年的随访显示，无菌性松动的发生率在股骨侧是13％，髋臼侧的发生率是34％〔5、6〕。
人工关节磨损产生的颗粒被认为是引起无菌性松动的主要原因。磨损颗粒引起的局部异物反应导致局部破骨细胞生成增加、骨破坏、骨的强度降低，最终发生松动〔7～9〕。磨损颗粒可以刺激巨噬细胞产生白细胞介素1β（IL1β）、白细胞介素6（IL6）、肿瘤坏死因子alpha（TNFα）等细胞因子，这些因子对于破骨细胞的发生、分化和成熟有重要的作用〔10〕。磨损颗粒同时可以刺激假体周围的成骨细胞分泌对于破骨细胞生成至关重要的核结合因子受体配体（receptor activator of the NFkappa B ligand,RANKL），减少不利于破骨细胞生成的骨保护素（osteoprotegrin OPG）的表达〔11、12〕。
阻断体内磨损颗粒刺激反应的环节，以及破骨细胞生成、活化的的过程将有助于减轻或者防止磨损颗粒导致的假体周围骨溶解／骨破坏。
在临床工作中，对于无菌性松动的患者决定实施翻修手术取决于患者的症状，放射学上的表现和骨的情况。对于那些已经发生骨溶解／无菌性松动，但是没有必要进行手术翻修的患者，或者有关节磨损，但尚未发生骨溶解或者无菌性松动的患者，如何来治疗骨溶解、保存人工关节假体周围的骨量均具有重要的意义。近年来随着对磨损颗粒引发破骨细胞生成、骨溶解发生机制认识的加深，在人工关节的无菌性松动的药物治疗和预防方面已取得较多成果。
1 二膦酸盐类（biphosphonates）
二膦酸盐可以有效的抑制骨的吸收和破坏，被用来治疗绝经后骨质疏松，Pagets病、炎性骨破坏等疾病〔13～15〕。二膦酸盐类药物可以从多方面来影响破骨细胞的分化、融合、黏附和活化，从而发挥抑制破骨细胞的功能〔16〕。
在体外器官培养和和小动物体内研究中，二膦酸盐已经证实可以抑制磨损颗粒引起的骨溶解〔17、18〕。体内实验中唑来膦酸（zoledronic acid）甚至可以在有磨损颗粒存在的情况下刺激小鼠颅骨新骨的形成〔19〕。阿仑膦酸钠（alendronate）在动物体内可以直接抑制破骨细胞，调节炎性因子TNFα的生成，调节RANKL／OPG的比例，从而抑制破骨细胞的分化、成熟及增殖，最终达到预防磨损颗粒诱发人工关节假体周围骨溶解的作用〔20〕。
新近的研究结果表明二膦酸盐类药物还可以促进成骨髓基质干细胞（BMSC）的成骨功能，促进BMSC的增殖。随着药物作用时间的增加，成骨分化的基因的表达也在增加，碱性磷酸酶的活性增强〔21〕。它还能抑制基质细胞和成骨细胞分泌促进破骨细胞分化的关键分子RANKL，从而发挥抑制破骨细胞的功能〔22、23〕。
临床研究表明，在关节置换术的患者，术后给予伊替膦酸钠（etidronate）口服，可以明显增加假体周围骨密度〔24〕。全髋关节置换术后患者给予每周口服利塞磷酸（risedronate）35mg，连续6个月后与对照组相比，对照组尿中的骨代谢转化的指标尿脱氧黄嘌岭（deoxypiridinoline）明显升高；治疗组的骨密度比对照组高了1.01％。然而另一项长达3年的研究表明，人工关节置换术后头6个月每天口服阿仑膦酸钠10 mg仅在早期增加假体周围的骨密度，而长期结果则显示骨密度和对照组没有明显的差别〔25〕。这2个研究关于二膦酸盐对于人工关节假体周围骨密度影响的结论不一致，这要进一步的研究来判断。
2 他汀类药物（statins）
他汀类药物本是用于心脏内科的降血脂药物，对于治疗心血管疾病有良好的效果〔26〕。他汀药物通过抑制甲羟戊二酸单酰CoA还原酶（HMGCoA）的活性，通过阻断甲羟戊酸（mevalonate）途径从而干扰肝脏胆固醇的合成，从而降低血脂。
最近发现他汀类药物有促进成骨的作用，能促进骨髓基质干细胞向成骨细胞的分化且抑制其成脂分化〔27、28〕。阻断甲羟戊酸途径后，异戊二烯（isoprenoids）合成受到抑制，从而可以抑制破骨细胞合成及功能，降低骨的吸收〔29、30〕。他汀类药物干扰破骨细胞可能与其能调节OPG／RANKL的水平有关，通过上调OPG表达，下调RANKL的表达，从而达到抑制破骨细胞形成的作用〔31〕。
在小鼠颅骨部位植入聚乙烯磨损颗粒，可以诱发颅骨的溶解和破坏，给予口服辛伐他汀（simvastatin）2周，病理切片定量分析结果表明，他汀类药物可以抑制聚乙烯磨损颗粒诱发的体内骨溶解，小鼠的颅骨中线骨溶解面积降低，颅骨中线部位的TRAP染色阳性的破骨细胞数量减少〔32〕。甚至在聚乙烯磨损颗粒存在的情况下，辛伐他汀可以促进颅骨部位的成骨细胞的功能，与对照组相比，给予了药物后，颅骨的厚度明显增加〔33〕。
3 红霉素（erythromycin）
既往的研究表明红霉素可以通过调节炎性因子释放和分泌从而改善呼吸道的慢性炎症〔34〕。在磨损颗粒刺激下，炎性细胞可以释放炎性因子，从而刺激破骨细胞的生成和功能。因为这2个过程有一定的类似，都有过量的炎性因子的产生，引发炎症反应，从理论上分析，红霉素对于磨损颗粒的反应可能有抑制作用。
体外的研究表明，红霉素可以通过下调核因子Kappa（NFκB）信号通路抑制破骨细胞功能，从而防止磨损颗粒诱导的体外骨溶解的发生〔35〕。小鼠体内的背部皮下气囊模型研究表明，红霉素可以干扰磨损颗粒诱导的炎症和骨溶解，气囊壁炎性细胞的数量明显减少，气囊壁的厚度也降低，气囊壁中炎性因子如IL1β、IL6、TNFα表达量受到抑制，植入气囊中的骨块的破坏减轻〔36〕。
4 己酮可可碱（pentoxifylline）
己酮可可碱是一种非特异的磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制剂，可能通过抑制磷酸二酯酶Ⅳ，发挥抗炎作用〔37〕。
体外磨损颗粒刺激巨噬细胞样细胞，可诱发大量的TNFα分泌和表达，己酮可可碱可以明显抑制其产生〔38〕。小鼠的体内研究表明，己酮可可碱能抑制钛颗粒诱发的小鼠颅骨溶解，减少骨的破坏〔39〕。
在体外细胞培养中，己酮可可碱可以减少来自志愿者的外周血单个核细胞在钛颗粒刺激后TNFα的分泌和表达；给予志愿者口服己酮可可碱1周后，外周血单个核细胞在钛颗粒刺激后TNFα的分泌和表达也是明显降低的，这提示己酮可可碱对于治疗人工关节无菌性松动可能有一定的作用〔10〕。
4 强力霉素（doxycycline）
强力霉素属于四环素家族的抗生素，和四环素一样，有抗生素以外的作用，临床研究中低于抗生素剂量的强力霉素可有效地治疗牙周炎〔41〕。强力霉素主要是通过抑制金属基质蛋白酶而发挥作用，小剂量应用时安全有效，无明显副作用〔42〕。
新近的研究表明强力霉素抑制骨的吸收还和其引起破骨细胞的凋亡、抑制破骨细胞的形成有关〔43〕。对于成骨细胞的影响不大〔44〕。
将人工关节无菌性松动患者的假体周围界膜细胞与放射性45Ca标记小鼠颅骨共同培养，可以检测到培养基上清中放射性45Ca明显高于对照组，而在培养基中加入强力霉素后，培养基上清中的放射性钙的含量明显减少〔45〕。提示强力霉素对于人工关节骨溶解／无菌性松动有治疗作用。
5 TNFα抑制剂etanercept和infliximab
磨损颗粒能刺激骨髓巨噬细胞表达对于破骨表型定向分化必须的CSRC蛋白。TNFα在磨损颗粒诱发的骨溶解中有重要作用。将TNFα的P55受体基因敲除后，磨损颗粒PMMA不能在小鼠体内诱发骨溶解〔46〕。针对TNFα及其P55受体干扰治疗可能抑制磨损颗粒诱发的骨溶解。
etanercept和infliximab 2种药物可以抗TNFα的作用，其作用在治疗类风湿关节炎中已经被证实〔47、48〕。故其可能对于治疗假体周围骨溶解有一定作用〔49〕。
动物体内研究表明，在小鼠颅骨部位植入钛颗粒，然后给予etanercept治疗，可以明显地抑制钛颗粒引起的骨破坏和破骨细胞的生成。先在颅骨植入钛颗粒诱发骨溶解，然后再给予etanercept治疗，可以抑制进一步的骨破坏〔50〕。临床研究中，对于无菌性松动的患者给予etanercept治疗，对照组的无菌性松动患者没有接受治疗，比较了两组患者的WOMAC，SF36和Harris髋关节功能评分，尿Ⅰ型胶原N端多肽（Ntelopeptides）水平，以及三维CT定量测量假体周围骨溶解的体积。与对照组相比，治疗组没有明显的关节功能改善和骨溶解体积的减少，两组之间没有差别〔51〕。
6 骨保护素（osteoprotegrin OPG）
OPG表达于各种成骨系的细胞中，在破骨细胞发育的RANKL/RANK/OPG信号通路中，OPG结合RANKL时可以阻止RANKL与表达于破骨细胞前体细胞的RANK的结合，从而抑制破骨细胞的生成〔52〕。
将人工关节无菌性松动翻修手术时界膜中的巨噬细胞与成骨细胞共培养，可以形成大量的TRAP（+）的破骨细胞和骨吸收陷窝，在培养基中加入OPG后，破骨细胞的形成受显著抑制，吸收陷窝减少〔53〕。
松动的人工关节界膜中的RANKL/RANK／OPG系统处于不平衡状态，有利于破骨细胞的生成〔54〕。磨损颗粒刺激成骨细胞时，降低了OPG／RANKL的比例，有利于破骨细胞的生成〔55〕。在小鼠颅骨部位植入聚乙烯颗粒，诱发颅骨溶解，给予外源性的OPG治疗时，可以明显的减少小鼠颅骨中线部位的破骨细胞的生成和骨的破坏〔56〕。目前尚无相关的临床研究报道，其临床疗效需要进一步的研究。
7 环氧化酶抑制剂（cyclooxygenase 2 COX2）
将小鼠的COX1和COX2的基因分别敲除后，在小鼠颅骨植入钛颗粒，可以看到在野生型小鼠和COX1基因敲除小鼠有明显的颅骨溶解，而在COX2基因敲除小鼠没有颅骨溶解破坏；对于野生型及COX1基因敲除的小鼠如果给予选择性COX2抑制剂西乐葆（celecoxib），COX2和PGE2的生成明显减少，颅骨的破坏明显减少〔57〕。提示COX2抑制对于人工关节无菌性松动治疗可能有一定作用。
但是最近有临床文章报告，对于人工髋关节置换术后患者给予非甾体抗炎药物——布洛芬（ibuprofen）预防异位骨化〔58〕，在长达10年的随访中，治疗组发生无菌性松动和接受翻修手术的患者的数量明显高于对照组，说明非甾体类药物对于人工关节稳定性有不良影响。
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作者单位：上海交通大学附属第九人民医院骨科，上海市制造局路639号 200011