二膦酸盐在类风湿性关节炎中的应用进展

【关键词】  类风湿性关节炎

    类风湿性关节炎是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，以全身多发对称性关节疼痛、肿胀为主要症状，病理特征为关节滑膜炎性增生，侵蚀关节软骨，形成关节强直。全球发病率为0.5%～1.0%，我国发病率约为0.4%，  女性发病率约为男性的3倍［1、2］。病因涉及到自身免疫、遗传、感染、气候变化等方面［3］。  由于类风湿性关节炎的晚期可导致关节畸形和严重功能障碍，所以治疗一直是研究热点。  目前的治疗药物有很多，主要包括水杨酸类和非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，改变病情药(DMARDs)，细胞毒药物和生物制剂［3］。  由于激素有较强的副作用，所以国外专家正在评估激素治疗的安全性。二膦酸盐(bisphosphonates)作为骨质疏松有效治疗药物，在长期的应用中，学者们发现它在治疗类风湿性关节炎导致的骨质疏松时，对类风湿性关节炎同样有效［4］，所以二膦酸盐给类风湿性关节炎的治疗带来新的希望。

    1  二膦酸盐

    1986年Fleisch首先报道二膦酸盐。它是人体焦膦酸盐的同型物，有独特的P-C-P结构，生物稳定性好［5］。在长期的基础实验和临床应用中，学者们发现了二膦酸盐有很强的抗骨吸收作用。主要的作用机理为：（1）抑制成骨细胞分泌细胞因子，使得被细胞因子活化的破骨细胞相应减少；（2）其分子结构有与羟基磷灰石结合的羟基，阻碍了破骨细胞和骨矿物的接触；（3）与非水解性的ATP类似物结合，通过抑制ATP酶达到抑制破骨细胞的作用；（4）抑制骨髓干细胞分化为破骨细胞的过程［6～8］。现在二膦酸盐作为骨吸收抑制剂已广泛应用于骨质疏松症、成骨不全、Paget病和转移性骨肿瘤等治疗［8］。随着各种二膦酸盐类药物的上市，它们的治疗效果逐渐显现出差异，  比如药物代谢，作用部位，临床疗效等。针对以上的差异，学者们对二膦酸盐类药物进行了更深入的研究。

    目前二膦酸盐已研发出3代药品：第1代药物的分子结构中侧链为直链基团，以依替膦酸盐(etidronate)为代表；第2代药物的分子结构中侧链为有氮原子的直链基团，以帕米膦酸盐(pamidronate)、氯膦酸盐(clodronate)为代表；第3代药物的分子结构中侧链有环形基团，  以阿仑膦酸盐(alendronate)、英卡膦酸盐(incadroante，YMl75)为代表。其中第3代二膦酸盐的药物效力最强［8］。

    2  二膦酸盐对类风湿性关节炎的作用

    2.1  临床研究和动物实验

    二膦酸盐在治疗类风湿性关节炎导致的骨质疏松同时，学者们发现二膦酸盐对类风湿性关节炎也有疗效，表现为患者的关节疼痛和肿胀明显减轻。Maccagno［9］使用帕米膦酸盐治疗类风湿关节炎患者，  12个月后对照组关节破坏评分明显高于治疗组。Lodder［4］的随即双盲对照实验提示，类风湿关节炎患者血清中软骨降解的相关指标，  如II型胶原C端肽(CTX-Ⅱ)、I型前胶原N端肽(PINP)等均与帕米膦酸盐的治疗剂量的成反比，所以学者们对二膦酸盐的关节保护作用进行了实验性研究。大鼠的佐剂性关节炎是目前应用最广的类风湿性关节炎的动物模型，  多数实验均采用此模型［10］。Franc［11］使用NE-58095二膦酸盐治疗大鼠佐剂性关节炎，预防性治疗24 d后，大鼠后足踝关节肿胀率下降61%，组织学观察提示治疗组关节周围骨吸收较对照组下降了70%。实验还发现在诱发关节炎后14 d关节肿胀明显，用NE-58095治疗12 d后关节肿胀率下降70%。0stermanI［12］使用氯膦酸钠治疗鼠佐剂性关节炎2周，治疗组的关节肿胀较对照组明显减轻，对照组的中度关节炎发生率为58%，  重度关节炎发生率为42%，大剂量治疗组的中度关节炎发生率为83%，无重度关节炎发生。Harada［13］使用依替膦酸钠和阿仑膦酸钠治疗实验组，证实两种二膦酸盐对减轻关节肿胀和骨质吸收均有显著疗效，但在药物的治疗剂量上有区别。Zhao［14］的实验也得到相同结果，即二膦酸盐能有效地缓解关节肿胀，减轻组织学破坏。

    由于二膦酸盐在临床和实验中都体现出对类风湿性关节炎的治疗作用，很多学者对其作用机理做了更深入的研究。

    2.2  作用机理

    二膦酸盐对关节保护作用的具体机制现在还不清楚。但目前有大量的实验研究提示二膦酸盐能够抑制破骨细胞，减少关节周围骨质和软骨下骨的吸收，  能够抑制关节软骨的降解和抑制炎症因子的释放，为阐明其关节保护作用提供了证据。

    2.2.1  抑制破骨细胞

    二膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，可以抑制破骨细胞对骨质的吸收，所以学者们认为其对关节的保护作用可能与破骨细胞有关。Akiyama［15］的实验对软骨下骨中含酸性磷酸酶的破骨细胞进行观察，  治疗4周时炎症组为5.02个／mm，小剂量和大剂量治疗组分别为3.01个／mm和1.19个／mm。6周时，治疗组和对照组的破骨细胞数量仍有显著性差异，但10周时无差异，得出破骨细胞在佐剂性关节炎模型中6周完成了对软骨下骨的破坏，致使关节炎发生的结论。Shu［16］的实验证实了阿仑磷酸盐和依替膦酸盐对关节周围骨质中的破骨细胞均有明显的抑制作用。二膦酸盐对破骨细胞的作用除了已知的抑制其功能的作用外，还能减少破骨细胞的数量。Zhao［14］的实验证实英卡膦酸钠治疗大鼠佐剂性关节炎后，对骨髓中含酸性磷酸酶的细胞，  即破骨细胞及其前体细胞进行染色，发现这类细胞的数量明显减少。Matsuo［17］的体外实验证实二膦酸盐可以抑制破骨细胞向软骨下骨的移行。Ito［18］对二膦酸盐治疗后的破骨细胞进行超微结构观察，发现二膦酸盐可诱导破骨细胞的凋亡。

    2.2.2  减少关节周围骨质丢失

    类风湿性关节炎的患者由于关节功能障碍导致的废用性骨质疏松和皮质激素介导的骨质疏松，使得关节周围和软骨下骨骨质丢失明显。已有学者证实软骨下骨的病变与关节软骨的破坏有密切联系［19］，而且学者们在二膦酸盐治疗佐剂性关节炎的实验中对治疗后的关节进行组织学观察时发现，关节周围骨质和软骨下骨的骨量比炎症组吸收明显减少。Akiyama［15］从组织形态学上研究了英卡膦酸钠对软骨下骨和关节软骨的作用，他用每天10 μg／kg和100 μg/kg英卡膦酸钠治疗大鼠佐剂性关节炎，发现4周时，炎症组关节周围骨小梁残余量为8.03%，关节软骨的破坏率为58.72%，小剂量治疗组和大剂量治疗组的骨小梁残余率分别为37.20%和56.94%，关节软骨破坏率分别为22.56%和7.83%，体现出治疗剂量的相关性。Sims［20］在治疗大鼠胶原诱导的关节炎实验中发现，  唑来膦酸(zoledronic acid)能有效缓解关节周围骨质破坏，降低I型胶原的降解。Matsuo［17］的实验也证实英卡膦酸钠不仅能抑制软骨下骨的吸收，还有缓解炎症和减轻关节软骨破坏的作用。

    因此学者们认为二膦酸盐对关节的保护作用主要是抑制破骨细胞，  降低了骨转化率，减少了关节周围和软骨下骨的骨量吸收，保护了骨小梁的数量和结构，从而保持了对关节软骨的支撑作用。

    2.2.3  抑制关节软骨的降解

    关节软骨由软骨细胞和软骨基质组成。软骨细胞作为软骨唯一的细胞成分，其功能和数量决定了关节软骨的完整性和功能性。Muehleman［21］的研究从组织学上证实唑来膦酸能有效抑制关节软骨的降解。Van Offel［22］的体外实验证实治疗剂量的二膦酸盐对正常的软骨细胞无明显影响，对地塞米松诱导的软骨细胞凋亡有明显的抑制作用。但具体机制还不清楚。目前二膦酸盐对软骨细胞作用的研究还处于起步阶段。

    软骨基质主要含有氨基多糖和II型胶原。Charni［23］的研究证实尿II型胶原产物是评价类风湿性关节炎关节软骨降解的可靠指标。Lehmann［24］的实验结果发现阿仑膦酸盐和依本膦酸盐能降低尿II型胶原降解产物，从而提示二膦酸盐能抑制关节软骨基质降解的作用。Garnero［25］通过实验证实了唑来膦酸能使尿中Ⅰ型胶原C端肽降低51%，使Ⅱ型胶原C端肽降低25%，并能在一定时间内保持药效。在Bingham［27］的实验中，尿Ⅱ型胶原C端肽的降低程度和利塞膦酸盐(risedronate)的治疗剂量呈正相关。具体机制正在研究之中。

    2.2.4  抑制炎症因子

    二膦酸盐的抗炎症因子作用一直受到学者的关注。Zhao［14］的实验中发现英卡膦酸钠治疗后大鼠关节周围炎性组织减少。Van Offet［27］的实验证实帕米膦酸盐能降低类风湿关节炎病人单核细胞内的IL-1β水平，  并能诱导THP-1单核细胞的凋亡。Hasegawa［28］使用依替膦酸钠对类风湿性关节炎患者进行治疗，72周后患者血清IL-6明显下降。Cantatore［29］评价了阿仑膦酸钠在早期类风湿性关节炎中的抗炎作用，  发现30 d内能有效降低患者血清IL-1、IL-6、TNF-α水平。二膦酸盐的抗炎症因子的机制还不完全清楚，  可能与抑制破骨细胞和成骨细胞的合成炎症因子有关。

    综上所述，二膦酸盐可以通过抑制破骨细胞，减少关节周围骨质和软骨下骨骨量的丢失，同时可以抑制软骨的降解和减少炎症因子的释放，从而实现二膦酸盐对关节的保护作用。但目前二膦酸盐对软骨细胞凋亡以及对炎症因子的影响等问题尚不完全清楚，仍需进一步的研究。

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作者单位：北京大学第一医院骨科，北京 100034