松动的人工髋关节界膜的研究

【摘要】  [目的]通过对松动假体界膜的研究分析人工髋关节松动的原因。[方法]通过对38例人工髋关节翻修术中松动假体周围界膜组织进行肉眼外观、普通光镜及扫描电镜的观察来分析人工髋关节无菌性松动与界膜之间的相关联系。[结果]所有本组38例松动假体周围均充填有薄厚大小不一的界膜组织，多数颜色为暗红色，约1/3的界膜部分有黑色;界膜较厚处质韧类似瘢痕结缔组织，薄处似纤维薄膜。光镜可见较多巨噬细胞和异物巨细胞及磨损微粒;扫描电镜观察可以见到大量的粗细不等排列无序的胶原纤维组织和大小不一分布不均的异物颗粒和骨碎屑，胶原纤维内有成纤维细胞分布。[结论]人工假体与骨空隙的产生导致界膜充填，磨损微粒刺激界膜释放炎性细胞因子导致骨溶解而出现假体松动，如果尽可能地减少活动中产生的磨损碎屑从而减少炎性介质的释放，减少由充填性界膜向溶骨性界膜的转变，就可从生物学的角度降低人工髋关节置换术后松动的发生率。

【关键词】  人工关节; 界膜; 无菌松动; 髋

Related analysis between the interface membrane and loosening prothesis of hip∥MA Jianbing，LIU Miao,YAO Jianfeng，et al.Department of Orthopedics,the Red Cross Hospital,Xian 710068,China

　　Abstract：To study the reason of loosening prothesis by observing the interface membranes harvested during the hip revision operation.Thirty eight specimens of interface membranes around the loosening prothesis were harvested from thirty eight patients who underwent the revision of total hip replacement.All the specimens were underwent outer observation,light and scanning electronic microscopic observation.All the gap of the loosening prothesis were filled with interface membranes with different thickness.A large number of the foreign pelletand bone pieces were found under scanning electronic microscope.Interface membranes growed and filled in the gap between the loosening prothesis and bone(or bone cement).The wear debris stimulated the interface membrane to release bone resorption factors which caused the prothesis loosening,and the more loosening,the more large gap appeared,and the more resorption factors released from the interface membranes due to the debris stimulating,which formed vicious circle.Cutting the link of the circle could decrease the loosening rates.

　　Key words：prothesis; interface membrane; loosening; hip

　　随着人工髋关节的广泛应用和使用时间的不断延长,假体松动已成为二次翻修术的主要原因，如何降低假体的松动率一直是国内外骨科医生努力的方向。2001年2月～2008年1月作者通过研究38例人工髋关节假体松动进行翻修手术中取出的界膜组织，观察其外观并通过扫描电镜观察它们超显微结构，分析界膜与人工髋关节松动的相关性，试图找出引起假体松动的部分原因，从而降低假体松动的发生率。

　　1 临床资料

　　1.1 一般资料

　　共38例首次进行人工髋关节置换术后假体松动的患者，其中男21例，女17例。平均68岁(49～77岁)。首次手术方式：全髋关节置换12例，双动头置换18例，一体式单动头置换8例;骨水泥固定19例，非骨水泥固定11例，柄水泥、臼生物固定8例。人工假体植入时间最长15年，最短16个月(平均79个月)。在翻修手术中取假体柄处的界膜组织。

　　1.2 观察方法

　　对界膜进行肉眼外观观察、光镜及扫描电镜观察。

　　光镜检查标本以10%的福尔马林溶液固定，石蜡包埋切片，HE染色，OLYMPUS显微镜观察。扫描电镜标本以2.5%戊二醛先固定，1%的锇酸后固定，0.2%的摩尔磷酸缓冲液漂洗，60%～100%的酒精脱水，六甲基氨脘干燥，镀膜，JSNT38型电子显微镜观察界膜的表面形态。

　　2 结 果

　　2.1 界膜的肉眼外观

　　翻修术中所见界膜大小薄厚不一，与不同关节(全髋关节、双动头等)和不同的固定方式(是否用骨水泥)无明显关系，而主要与假体-骨-水泥之间的空隙有关：空隙越大界膜越多，所有的界膜均只见存在于松动的界面当中并完全充填间隙中。非骨水泥固定的11例中界膜均生长于假体柄-骨的界面之间;骨水泥固定的19例中15例骨水泥-假体界面结合紧密未见明显界膜生长，界膜均位于骨水泥-骨的松动界面之间，4例骨水泥紧密贴合粗糙的假体柄表面，界膜位于骨水泥-骨的松动界面之间;38例中有18例假体柄和11例的髋臼窝处有较为完整的界膜组织，薄厚不一(从2～6 mm)，多数颜色为暗红色，约1/3的界膜部分有黑色;界膜较厚处质韧类似瘢痕结缔组织，薄处似纤维薄膜(图1、2)。

　　2.2 普通光镜观察

　　可见较多巨噬细胞和异物巨细胞及大量的磨损微粒，可见小血管增生，部分巨噬细胞胞体增大，还可见到吞噬异物后坏死的巨噬细胞呈空泡状结构。镜下全髋关节与双动头关节置换的标本镜下所见的巨噬细胞和磨损微粒数量较多，一体式单动头关节置换的标本镜下所见的巨噬细胞和磨损微粒数量较少(图3)。

　　2.3 扫描电镜观察

　　可以见到大量的粗细不等的胶原纤维组织排列无序，杂乱无章，类似瘢痕组织;可见大小不一分布不均的异物颗粒和骨碎屑，胶原纤维内有成纤维细胞分布。界膜所贴附的不同表面(骨、骨水泥和假体)镜下的形态亦不同。

　　2.3.1 贴假体面的界膜表面可见组织皱缩形成沟回或点状凹陷与假体表面形状相吻合，未见成纤维细胞分布。

　　2.3.2 贴附骨面的界膜表面可以见到粗细不等、致密程度不同的胶原纤维组织，直径约为0.5-1 μm～2-5 μm，排列杂乱无章，类似瘢痕组织，其间分布有大小不一、分布不均的直径从0.5-60 μm不等的异物颗粒和骨碎屑，密度较大的金属颗粒较为少见，偶尔可见有成纤维细胞分布。

　　2.3.3 贴附骨水泥的界膜表面可见大小约40～60 μm浅色不规则的骨水泥碎屑附着于界膜表面，胶原纤维稀疏纤细，多见类似于纤维瘢痕样的组织(图4～6)。

　　图1 松动的骨水泥双动头术中取出的位于骨-水泥间隙的完整界膜包绕假体柄

　　图2 松动的生物型双动头术中取出的位于骨-假体间隙仅包绕柄的珍珠面的界膜 图3 大量的巨噬细胞和磨损微粒(×20) 图4 巨噬细胞吞噬异物颗粒(×100) 图5 贴假体界膜表面：可见直约为1～2 μm的聚乙烯颗粒分布于表面(×1000) 图6 贴骨面界膜表面：可见网状径胶原纤维组织排列不均，中间可见大核的成纤维细胞，散在的异物颗粒分布(×1000)

　　3 讨 论

　　随着近年来人工关节的迅猛发展，关节置换已成为髋关节晚期病变最有效的治疗方法。但随着时间的推移，假体周围出现骨溶解导致假体松动成为髋关节置换失败最主要的原因，对骨溶解的机理和预防对策的研究正在探索。

　　3.1 假体松动的材料学因素

　　人工关节最早采用的金属是20世纪20年代用于治疗骨折的奥氏体不锈钢316 L(AISI，相当于国产不锈钢OOcr17Ni14Mo2)，但再植入人体后会产生腐蚀、破裂，并因磨损等原因释放出Ni2+、Cr3+、Cr5+等离子导致假体松动[1]。后来人们尝试采用在牙科应用的CoCr合金材料来制作人工关节，因其比不锈钢强度高，模量低，更好的耐腐蚀性和耐磨性，在人工关节制造中得到广泛应用，如铸造CoCrMo和锻造CoCrWNi、CoNiCrMo等材料，另外还有钛合金材料，目前人工髋关节中应用最多的是Ti6Al4V合金，它是一种双相材料，具有高强度、高抗疲劳度和高抗裂缝性，并具有与其他合金相比的低弹性模量，从而减少应力遮挡所产导致的骨吸收[2]。如何增加金属的抗疲劳度，选择合适的弹性模量，尽可能少的磨损微粒等特性的探索将有助于延缓假体松动的发生。同样对于聚乙烯髋臼的发展亦是从50年代Charnley开始应用聚四氯乙烯到现在使用的高交联聚乙烯，极大的提高了髋臼的耐磨性，明显减少了磨损碎屑，从而提高了假体的生存率，减少骨溶解的发生。

　　3.2 假体松动的力学因素

　　人工关节的植入改变了髋关节周围的骨应力和应变的正常分布和大小，从而导致骨密度的变化。髋关节的应力通过假体柄传递到股骨远端，根据Wolff定律异常应力会引起骨组织的自我调节和重新塑形，骨的生理应力刺激降低引起骨重建负平衡，导致股骨近端骨量减少和骨质疏松，产生应力遮挡，从而影响假体的生存。应力遮挡与假体周围界面的结合特性和假体的刚性有关，特别是假体的刚性。如何通过改变假体截面的几何形状来减少假体本身的内在刚性，降低柄的弹性模量和手术安装的假体中心尽量接近髋关节正常的解剖中心，从而使髋关节的应力改变减少到最小是一直在研究的问题[3]。

　　3.3 假体松动的医源性因素

　　医生的技术熟练程度会直接影响手术的效果：如假体选择的过小造成假体早期下沉松动，过大可能导致股骨劈裂;假体植入的角度变化造成受力不均导致松动;骨水泥技术应用不熟练会导致骨、水泥、假体间界面的出现而导致松动等等。

　　3.4 假体-水泥-骨空隙的产生是出现界膜的前提

　　人工关节植入体内后假体与骨界面的应力过大就会产生不同程度的微动[4]，而超过一定程度的微动就会抑制假体周围骨组织的生长，导致假体-水泥-骨之间有空隙出现，空隙中被纤维组织的充填—即形成界膜。本组中在扫描电镜下可以见到大量的粗细不等的胶原纤维组织排列无序，杂乱无章，类似瘢痕组织。Goodman[5]认为微动抑制了成骨细胞的增生，使干细胞向纤维组织分化形成界膜，假体失去了周围紧密的骨组织的支撑而出现松动。Willert[6]最早指出界膜是一层异物反应性肉芽组织，它和感染性肉芽组织的区别在于其中浸润的淋巴细胞较少。作者术中所见的界膜组织根据假体与骨的间隙大小不一而薄厚不一，充填与其间隙内，而间隙的形成正是因为髓腔扩髓后与假体的不完全匹配及骨水泥的热效应致髓腔内骨坏死等造成。可见假体松动的根本原因是假体不能与骨组织融合为一体，即使在机械固定和骨粘合剂固定的情况下仍然有微动出现，缺乏真正的稳定性。

　　3.5 关于界膜及其分类

　　临床中发现，凡是松动的假体周围有空隙的地方就会出现充填物-纤维瘢痕组织或界膜。骨-假体-骨水泥界面的空隙越大，界膜越多。这与术者的手术技术、假体型号选择的大小、假体设计的形状、假体与骨的匹配程度有密切关系。各组都有较厚和较薄、较多与较少的界膜，界膜的数量多少、薄厚与不同关节(全髋关节、双动头等)和不同的固定方式(是否用骨水泥)无明显关系。界膜的存在并不是导致假体失败主要原因，它产生的最初原因只是起到假体或骨水泥与骨空隙的填充作用。作者将髋关节人工关节置换术后因为假体松动而翻修的手术中所见的界膜分为2大类：一类是只起或主要起空隙充填作用而无明显诱导骨溶解作用的界膜叫充填性界膜。比如一体式的单动人工股骨头置换，它在使用中由于金属头主要与髋臼骨质摩擦，所产生的金属磨损微粒较少，但由于长时间使用，假体周围会因为各种原因如机械性因素(假体设计不匹配、安装技术不当、力线差等因素)产生骨吸收出现空隙，界膜便会逐渐充填与间隙中，但由于没有较多的磨损碎屑微粒的刺激使得巨噬细胞吞噬异物颗粒减少，诱导其释放的溶骨性细胞因子亦较少，使得这种关节发生生物学因素的松动几率大大降低。本研究中发现全髋关节与双动头关节置换的标本光学显微镜下所见的巨噬细胞和磨损微粒数量较多，一体式单动头关节置换的标本镜下所见的巨噬细胞和磨损微粒数量较少，因而一体式单动头的病例中磨损微粒刺激界膜释放溶骨性的细胞因子的数量就较全髋和双动头置换的病例少。一体式单动头引起松动的主要原因是机械性松动而非生物性因素，而充填的这种界膜就称为充填型界膜。另一类则是有明显诱导骨溶解作用的界膜称为溶骨性界膜，它也是充填于假体、骨、水泥的空隙中，但由于人工关节置换术后在活动中产生较多的磨损微粒(如金属微粒、骨水泥微粒、聚乙烯微粒、陶瓷微粒等)进入界膜组织中引起一系列的生物学反应。磨损微粒被巨噬细胞吞噬或包绕，刺激巨噬细胞产生溶骨性的细胞因子如IL-1、IL-6、TNF、PGE2、NO、金属蛋白水解酶、转移抑制因子等。作者发现全髋置换和双动头置换病例光镜下磨损微粒的数量较一体式单动头多，这些较多的磨损微粒可以刺激巨噬细胞释放更多的炎性介质，这些炎性介质或细胞因子能通过不同的途径引起假体周围骨溶解，导致假体置换手术更早的失败[7]。研究表面，假体置换术后发生的生物性因素的松动失败主要与磨损微粒的数量有较大的关系，尤其是聚乙烯微粒具有较强的生物活性[8]，而与是否有界膜存在关系不大。

　　以目前的关节外科学的水平从假体外形的设计到安装技术不可能在较短的时间内做到假体与骨的无缝接触，所以充填性界膜的出现无可避免，但如何尽可能地减少活动中产生的磨损碎屑(尤其是减少聚乙烯碎屑)，从而减少溶骨性细胞因子等炎性介质的释放，减少由充填性界膜向溶骨性界膜的转变，使针对骨溶解机制中的某个环节进行干预或阻断成为可能，这将从生物学的角度极大地降低人工髋关节置换术后失败的发生率或最大限度地延长人工关节的使用寿命，这将是作者追求的目标。

【参考文献】
  　　[1] Ramaniraka NA,Rakotomanana LR,Leyvraz PF.The fixation of the cemented femoral component:effects of stem stiffness,cement thickness and roughness of the cementbone surface[J].J Bone Joint Surg(Br),2000,2:297-303.

　　[2] Manley MT,D'Antonia JA,Capello WN,et al.Osteolysis:a disease of access to fixation interfaces[J].Clin Orthop,2002，405:129-137.

　　[3] 吕厚山，主编.现代人工关节外科学[M].北京：人民卫生出版社,2006，98-102.

　　[4] 林凤飞，郑 明，林朝晖，等.人工髋关节不同材料假体对骨界面的应力分布研究[J].中国矫形外科杂志，2008，7：540-543.

　　[5] Goodman SB,Huie Y.Cellular profile and cytokine production at prosthesic interfaces:study of tissues retrieved from revised hip and knee replacement[J].J Bone Joint Surgery(Br),1998，3:531-539.

　　[6] Willert HG,Buchhorn GH.Particle disese due to wear of ultrahigh molecular weight poiyethylene.In:Morrey BF,ed.Material and mechanical consideration of joint replacement[M].New York:Raven Press,1993,87-102.

　　[7] Madelin J,Li TF,Hukkanen M,et al.Interface tissue fibroblasts from loose total hip replacement prosthesis produce receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand,osteoprotegerin,and cathepsi K[J].J Rheumatol,2005,4:713-720.

　　[8] Schmalzried TP,Jasty M,Rosenberg A,et al.Polyethylene wear debris and tissue reaction in knee as compared to hip replacement protheses[J].J Appl Biomater,1994,3:185-190.

作者单位：1.西安市红十字会医院骨关节科， 710068; 2.西安交通大学第一附属医院， 710054