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【摘要】 糖皮质激素诱发股骨头坏死的机制目前有多种，但其发病确切机制仍存在争议，从而使得其预防性的治疗措施无法实施。与此同时，越来越多的实验和临床研究揭示了正常的骨代谢需要骨组织中感觉神经和交感神经的参与。故作者认为骨组织神经的损伤和(或)改变在激素诱发的股骨头坏死发病中起到作用，并就此进行探讨。
【关键词】 骨组织 神经 激素性 股骨头坏死
Abstract:Osteonecrosis (ON) of the femoral head frequently occurs when glucocorticoid are administered as a treatment for collagen diseases or for immunosuppression after organ transplantation.Several mechanisms bave been suggested to cause osteonecrosis of the femoral head.However,the precise mechanism in the pathogenesis of osteonecrosis remains highly controversial,prophylactic treatment cannot be undertaken.At the same time,experimental and clinical studies have shown increasing evidence for that normal bone metabolism requires a coordinated interaction between sensory/sympathetic nervous system and cells within the bone tissues.So,we speculated that the mechanisms of osteonecrosis of the femoral bead induced by glucocorticoid are more complicated and neural lesion itself may be involved in the osteonecrosis.
自1957年Pietrogrand首次报道糖皮质激素(glucocorticold，GC)诱发缺血性股骨头坏死(avascular necrosis of femoral head，ANFH)以来，世界各地相继有大量类似报道[1]。关于激素性股骨头坏死的发病机制目前较普遍接受的观点是脂肪代谢紊乱、骨内压升高、骨质疏松和激素的毒性作用等[2]。这些学说可解释部分现象，但并不能解释所有病理变化。与此同时，神经系统在骨的发生、发育、修复和功能发挥上的调控作用日益引起重视，故本文对骨组织神经在激素性股骨头坏死发生中所起作用进行探讨。
1 神经在骨组织中的分布
自1880年Variot和Remy首次确认骨组织神经存在以来，随着各项实验技术方法的进步，使得对骨组织神经分布的认识更为确切。
正常骨组织中有丰富的感觉神经和自主神经分布。同时，因骨组织神经主要通过其神经末梢分泌多种神经肽作用于骨组织，故其又被称为肽能神经。主要的神经肽有降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、P物质(substance P，SP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)等，其中含CGRP、SP肽能神经来源于感觉神经，含VIP、NPY肽能神经来源于交感神经，这些神经主要分布于骨骺、骨膜、骨髓等骨组织代谢活跃的区域。进一步研究表明：以骨骺生长板为界，其骨骺一侧的肽能神经较为丰富，而干骺端一侧几乎没有肽能神经支配。CGRP免疫阳性神经纤维分布最广，主要作用于骺端的成骨细胞和破骨细胞;SP的分布往往与CGRP伴行;VIP主要作用于成骨细胞，其分布与血管不相关;NPY主要存在于接近生长板的骨骺区和骨髓中。
2 骨组织神经与骨组织
骨组织神经对骨组织代谢具有调控作用。有学者[3]应用神经阻断药阻断大鼠神经后观察发现，大鼠骨组织中破骨细胞增多而成骨细胞减少且活性降低，骨小梁数日减少，相互之间的连接破坏，整个骨干的生物力学降低。这说明骨组织神经对于维持骨完整性的重要性。骨组织神经对骨组织代谢状况影响的机理是多方面的、复杂的(如图1所示)：
图1骨组织神经对骨组织代谢状况影响机理示意图
2.1 骨组织神经对骨代谢的调节作用
骨细胞中存在多种神经肽的受体。骨组织神经分泌的神经肽与这些受体相结合，来调节骨形成和骨吸收的平衡。不同的神经肽对骨细胞起不同的调节作用。
CGRP与降钙素(CT)来自同一单拷贝基因，CGRP能与成骨细胞上受体结合，一方面可促进成骨细胞中环磷酸腺苷(cAMP)形成，另一方面也可增加成骨细胞中编码胰岛素样生长因子-1(IG-1)的mRNA表达及IGF-1多肽的合成，从而提高成骨活性[4]，并可刺激骨髓干细胞有丝分裂和骨先质细胞的分化。此外，CGRP亦能抑制小鼠骨髓间充质干细胞向破骨细胞的分化[5]，还可通过作用于破骨细胞的降钙素受体而抑制破骨细胞的骨吸收活性。这些研究表明，CGRP能促进骨形成，抑制骨吸收。
SP为11个氨基酸的小分子多肽，是速激肽家族中的一员。破骨细胞膜及胞浆中存在SP高亲和力受体神经激肽1受体(NK1-Rs)，SP可通过NK1-Rs调节增加破骨细胞的活性，促进骨的吸收。此外，SP亦能促进成骨细胞增殖，且有剂量依赖性，但作用强度较CGRP弱得多。
VIP是一含28个氨基酸的多肽。研究表明，VIP能刺激骨吸收，引起钙离子释放，且随浓度增加其作用增强，同时VIP亦可诱导成骨细胞内cAMP合成增加，调节成骨细胞活性[6]。
NPY是一种有36个氨基酸的多肽，Tatemoto等1982年首先从猪脑中分离出来。NPY可抑制成骨细胞中cAMP的合成而影响成骨细胞的活动。
2.2 骨组织神经对骨内微循环的调节
骨组织神经所分泌的神经肽对骨组织血流的调节具有重要的作用。
CGRP、VIP、SP均有明显的扩血管作用。CGRP的扩血管作用主要通过作用于血管平滑肌非内皮依赖性机制，部分通过内皮途径起作用。CGRP还可刺激血管内皮细胞增生，促进血管的长入，增加局部血流[7]。SP可直接作用于血管内皮细胞，出现短暂而迅速的扩血管作用。另外，SP能使肥大细胞脱颗粒，释放组织胺，合并其它调制物如缓激肤、前列腺素等共同引起血管的炎症反应，增加毛细血管的通透性。
NPY则是强有力的血管收缩剂，其与去甲肾上腺素(NE)共存于交感神经节后纤维，并能增强平滑肌对NE的敏图2糖皮质激素对骨组织代谢影响示意图感性。此外，NPY的分布特点也表明，其在骨组织中的主要功能是调节骨内微血管，影响骨血流量。
骨组织神经通过所分泌的神经肽类物质综合对骨内微循环进行调节，改变骨组织的血液灌注量，进而影响血液与骨组织之间的氧和营养物质的交换，在骨组织代谢中起一定作用。
2.3 骨组织神经的保护性痛觉传递
保护性痛觉传递的初级传入纤维(C类及Aσ类纤维)末梢主要分布在脊髓背角浅层，在那里释放神经递质，作用于突触后膜而产生信息传递。
SP和CGRP作为C类、Aσ类神经纤维的主要神经递质，在保护性痛觉传导中起重要作用。SP是一公认的参与痛觉初级传入的神经递质，当外周伤害性刺激持续传入时，初级传入末梢释放SP，SP与脊髓后角二级神经元细胞膜上的受体相结合，通过G蛋白通道，形成痛觉传递。研究还发现，CGRP可抑制SP酶的降解过程，同时促进SP从初级传入纤维末梢的释放，所以，CGRP可通过增强SP的生物学效应，促进痛觉信息传递和痛觉过敏的形成。
此外，在伤害性信息传入时，CGRP在脊髓后角由初级传入纤维末梢释放，与后膜的CGRP受体结合，导致脊髓后角神经元兴奋性增强，以介导伤害性信息的传递，同时，CGRP还可作用于突触前膜的受体，影响其他与痛觉信息传递有关的神经递质的释放，以促进伤害性信息在脊髓的传递过程。
骨组织神经通过局部的保护性痛觉传递，可以保护骨与关节，防止或减少骨与关节局部过度活动造成损伤，也可使骨小梁正常生长或重建，按顺力线排列。
2.4 骨组织神经与骨组织的双向调控
神经元通过神经纤维支配其靶区域，反过来靶区域又能通过分泌神经营养因子对支配它的神经元起营养作用，即神经元与靶细胞之间的依赖关系学说。同理，骨组织也分泌神经营养因子对支配它的神经起营养作用，这个因子就是神经生长因子(nerve growth factor，NGF)。NGF对外周感觉神经和节后交感神经的发育、营养及修复起着重要的作用，其能促进神经元存活和刺激轴突生长，诱导神经长入骨组织后，再通过神经分泌神经肽类物质，对骨的代谢进行调控。体内/外实验证实NGF通过酪氨酸激酶A(TrkA)信号通路调节外周目标区的神经，既可逆转神经损伤所致的SP、CGRP含量下降，又可促进感觉神经元功能恢复[8]。
3 探讨
通过对骨组织神经在骨代谢中作用机理的分析，笔者认为，GC诱发股骨头坏死的过程涉及GC对机体多方面因素的影响，其中也包括对神经系统的毒性作用，造成全身组织(包括骨组织)神经的损伤[9～16]，继而影响神经肽类物质的合成、转运及释放，导致骨组织代谢以下几方面的改变，从而在激素性股骨头坏死发生中起一定作用(如图2所示)：
首先，骨代谢失衡。即骨组织神经损伤后骨代谢处于一个高转换状态，骨吸收与骨形成之间脱耦联，造成骨吸收增强，骨形成早期降低，随后维持在正常水平或轻度增强，形成骨吸收大于骨形成的失衡状态，导致骨量的丢失，全身的骨质疏松(包括股骨头)，造成骨组织强度(包括股骨头)下降，此时在正常的应力下就会导致股骨头负重区骨小梁碎裂，发生细微骨折，骨组织并开始进行反复的修复重建，累积形成不可修复的损害，逐步发展为骨髓水肿和骨坏死，最终导致股骨头塌陷。
其次，骨内微循环发生调节紊乱。神经肽可作为间接调节物，影响骨内的血管发生，控制血管舒缩，调节骨内血流量。正常情况下股骨头微血管数量处于一种动态平衡，保证股骨头血液灌注量。骨组织神经损伤后，一方面，影响股骨头内微血管发生和生长，促进其退化和闭合，使得股骨头毛细血管床总量减少，导致单位时间内股骨头血液灌注量下降，血液与骨组织之间的氧和营养物质的交换发生障碍，各种组织细胞得不到充足的营养供给;另一方面，又影响了股骨头内血管舒缩的正常调控，导致血管异常收缩，流速减慢，灌注量下降，反过来更进一步加重股骨头的缺血和缺氧，形成恶性循环，继而导致骨细胞发生脂肪变性、坏死及凋亡。
再次，保护性痛觉传递减弱或缺失。GC可通过抑制蛋白激酶C和A信号转导通路来调节SP、CGRP等神经肽的基因表达，改变SP、CGRP等的生物合成，来影响与痛觉信息传递相关的CGRP、SP等神经肽的变化。保护性痛觉传递减弱或消失使得髋关节局部的微动增加，这种微动可能是形成股骨头坏死局部进一步损伤的原因之一。
最后，骨组织神经与骨组织双向调控异常。正常骨生长、发育过程中NGF水平明显升高，并通过酪氨酸激酶A(TrkA)受体通路上调相关神经肽mRNA的表达，促进其在脊髓背根神经节神经元中的合成[8]。 GC增高后可显著降低NGF的表达[16]，骨组织中NGF表达的降低，使得骨组织中已受损神经的存活及修复将受到威胁或加重神经的损伤，造成神经肽类物质合成、转运及释放的改变，进一步恶化骨代谢失衡、骨内微循环紊乱、保护性痛觉传递减弱等上述状况。
目前，笔者正对神经系统在激素性股骨头坏死发生中所起作用进行研究，相信随着研究的深入和分子生物学等相关学科的发展，神经因素必将在今后激素性股骨头坏死的防治中发挥重要的作用。
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作者单位：1.西安交通大学附属第二医院骨科，西安 710004;2.安徽医科大学解剖教研室，合肥 320023;3.安徽芜湖市第二人民医院骨科，芜湖 241000