股骨头坏死病因与发病机制研究进展

【摘要】  股骨头缺血坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由不同病因导致股骨头血液供应中断及缺氧而引起髋关节退行性骨性关节炎，继而造成股骨头塌陷，其病理生理学机制尚未完全明了。目前认为激素和酒精的摄入是股骨头缺血坏死最常见的两大病因。目前对其发病机制提出的学说主要有：脂类代谢紊乱学说、骨内高压学说、血管内凝血学说、二次碰撞学说等。本文就股骨头缺血坏死病因及发病机制研究进展做一综述。

【关键词】  股骨头缺血坏死； 病因； 发病机制

Etiology and pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head∥ZHAO Haiyan,XIA Yayi,KANG Pengde.Orthopaedic Institute of the 2nd Hospital  of Lanzhou University,Lanzhou 730030,China

    Abstract：Disruption of blood  supply to the femoral head and subsequent hypoxia are       implicated in the pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head(ONFH),which  frequently leads to the progressive collapse of the femoral head,thus causing  degenerative arthritis of the hip joint.But the pathophysiology of osteonecrosis of the femoral head has not been completely elucidated.It is accepted that steroids and alcohol intake are two most common causes of ONFH. Now many theories have been proposed to decipher the etiology and pathogenesis of ONFH,including abnormal lipid metabolism,elevated intraosseous pressure,intravascular coagulation,second collision theory,etc. The purpose of this review is to summarize the etiology and pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head.

    Key words：femoral head osteonecrosis;    etiology;    pathogenesis

    股骨头缺血坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由不同病因导致股骨头血液供应破坏而引起软骨下骨变性、坏死，继而造成股骨头塌陷，最终导致髋关节退行性破坏性改变。该病多发生于35～55岁的青壮年，若不及时治疗，70％患者股骨头将塌陷，约3～4年后需行全髋关节置换［1］。通常认为激素和酒精的摄入是股骨头缺血坏死最常见的两大病因，约占股骨头缺血坏死病例的40％［2］。近年来，国内外学者对股骨头坏死的病因和发病机制进行了深入研究，并且提出了众多学说，主要有：脂类代谢紊乱学说［3］、血管内凝血学说、骨内压增高学说、二次碰撞学说等。最近研究发现，股骨头缺血坏死患者中，骨髓间充质干细胞的活性和数量受到抑制，从而提示股骨头缺血坏死可能是一种骨细胞和间充质干细胞性疾病［4］，但其确切病理生理学机制现仍不完全明了。本文就以上四个方面对股骨头缺血坏死病因与发病机制研究进展做一综述。

    1  激素性股骨头坏死

    激素是股骨头缺血坏死最常见的危险因素之一，但多大剂量构成骨坏死的威胁尚存在争议。多变量分析表明大剂量使用激素是一个独立性危险因素，认为在2～3个月内使用强的松龙或其等效剂量>2 g的患者与骨坏死相关，低剂量使用激素与骨坏死的发生没有相关性［5］。Inoue S［6］报道了287例肾移植患者口服强的松龙≥25.0 mg／d，其中18例发生股骨头坏死。在使用激素治疗严重急性呼吸窘迫综合征病人中发现［7］，使用强的松龙等效累积剂量不足3 g的病人发生股骨头缺血坏死的风险是0.6％；而超过3 g的病人发生股骨头缺血坏死的风险为13％。Parsons［8］报道接受大剂量激素治疗的患者中只有5％～10％发展为股骨头缺血坏死，可见并不是所有使用大剂量激素的患者都会发生股骨头缺血坏死，其原因可能是个体对激素的敏感性不同［9］。长期大剂量服用激素可导致基因突变使血液处于高凝低纤溶状态，高凝低纤溶介导股骨头静脉内血栓形成，导致骨内静脉压增高、淤滞、引起动脉血流受损，造成骨细胞缺血、缺氧、坏死，使骨组织结构和功能破坏，最终引起股骨头缺血坏死［10］。一项动物实验探讨了激素诱发兔股骨头缺血坏死过程中具有前凝血潜能的血小板和内皮细胞源性膜微粒数量的变化［11］。实验发现实验组1周时血液凝血功能增强，血小板和内皮细胞源性微粒数量增加，持续8周。而且微粒数量增高、血小板活化、内皮细胞损害与组织学微血栓存在与骨坏死相对应。研究结果显示在检测微粒的同时，同期凝血、纤溶指标检测血液处于高凝低纤溶状态，说明微粒与血液高凝之间存在密切的关系。由此可见，导致血液高凝可能是股骨头缺血坏死的发病机制之一。血小板源性微粒是血小板在活化或凋亡时从表面脱落的一种膜微粒，是微粒的主要来源。内皮细胞源性微粒是由内皮细胞膜以生芽方式脱落的膜性囊泡，产生于内皮细胞的激活或凋亡，内皮细胞源性微粒数量的分析可作为一个判断内皮细胞受损的标志［12］，许多体内外研究发现微粒在凝血过程中发挥着重要作用。

    血管内凝血这一中间机制可能是骨坏死发生的最终共同途径，因此越来越多的研究关注抗凝药物对骨坏死发生发展的影响。一项研究探讨了依诺肝素是否可预防高凝或低纤溶相关性骨坏死Ficat Ⅰ、Ⅱ期的进展［10］，用依诺肝素治疗16例病人(25髋， Ⅰ期13髋，Ⅱ期12髋)12周，随访108周发现在没有依诺肝素并发症的20髋中19髋Ficat分期没有进展，因此说明抗凝药物依诺肝素可以预防骨坏死的进展。另一研究，分析骨坏死患者和健康对照组9种凝血因子的差异，发现82.2％骨坏死患者中至少有一种凝血因子异常，而对照组则为30％；46.7％的骨坏死患者发现有2种或更多的凝血因子异常，相比对照组仅2.5％。同样Bank［13］报道凝血因子Ⅷ水平在特发性股骨头坏死患者或继发性股骨头坏死患者中均高于对照组。骨坏死患者较对照组具有较高的纤溶酶原激活物抑制剂和抗心磷脂抗体IgG［14］，纤溶酶原激活物抑制剂水平升高或/和组织型纤溶酶原激活剂水平下降可导致低纤溶状态，脂蛋白相关抗体也导致机体纤溶作用受损［8］。越来越多的研究表明各种原因引起血管内凝血是股骨头坏死的最终共同途径，因此机体凝血功能相关分子标记物可用于股骨头缺血坏死高危人群筛查，为股骨头坏死的早期诊断和治疗提供理论依据。

    激素性股骨头坏死还与激素导致脂质代谢紊乱相关。Yamamoto等［15］报道激素刺激机体肝脏脂质产生增多，引起血清胆固醇、甘油三酯、磷脂、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平升高而产生高脂血症，使骨细胞内脂质蓄积最终导致骨细胞死亡［16］。尽管长期大剂量激素治疗引起脂质代谢紊乱被广泛认为是激素性股骨头坏死最合理的解释，但这个理论的缺点是：缺乏大部分研究人员认可的股骨头骨髓血管内脂肪球的存在。由此，Fukui K等［17］通过扫描电子显微镜观察注射激素后兔股骨头骨髓小血管中的脂肪球，结果发现整个实验过程中对照组脂肪球只出现于小静脉和窦状间隙，微动脉和小动脉中没有发现脂肪球；而实验组第5 d，脂肪球出现在微动脉和窦状间隙；第8 d，脂肪球将一些微动脉完全栓塞；第14 d，脂肪球将一些小动脉和小静脉完全栓塞；另外，小剂量泼尼松龙诱发脂肪球最早第5 d出现在微动脉中，说明骨髓局部缺血性改变可能在应用激素后较早阶段开始，激素引起脂质代谢紊乱可能不是激素诱发骨坏死的唯一原因，但是它是骨髓局部缺血导致骨坏死的可能性原因之一。最新研究［18］探讨了降脂药物匹伐他汀能否降低兔激素性骨坏死相关的高脂血症以及观察其早期的组织学变化，结果发现匹伐他汀组早期骨坏死组织学改变的发生率(37％)低于对照组(70％)，骨髓脂肪细胞体积(56.6±10 μm)小于对照组(60±4 μm)，在整个实验过程中血清TC、LDL、LDL／HDL水平均低于对照组。这些数据表明匹伐他汀具有降低兔激素性骨坏死的潜力。结果同样支持激素引起脂质代谢紊乱导致骨坏死这一学说。

    激素还可诱导骨髓间充质干细胞成脂分化［19］，骨髓内脂肪细胞增生引起骨内压增高导致股骨头内间室综合征，局部骨组织缺血、变性、坏死。同时研究也证明［20］脂肪细胞不是无活性细胞，相反，它可通过脂肪前体细胞分化和脂肪细胞凋亡来自我调节脂肪细胞数目。在周围环境发生变化时，脂肪细胞可释放一些细胞因子，如TNFα、纤溶酶原激活物抑制剂Ⅰ等，最终引起骨髓间充质干细胞成脂分化，血液凝固性增高而造成股骨头缺血坏死。近年来从分子、基因水平对激素性股骨头缺血坏死发病机制进行研究发现［21］，激素刺激脂肪细胞特异性基因表达增强，  Ⅰ型胶原和降钙素基因表达减低。Ⅰ型胶原和降钙素减少，分别引起骨髓组织脂质浸融和修复坏死骨组织的骨祖细胞数量减少而引起骨坏死。

    2  酒精性股骨头坏死

    长期过量饮酒是股骨头缺血坏死的高危因素。有关酒精导致股骨头缺血坏死的发病率报道不一。有研究报道［22］股骨头缺血坏死患者中10％～74％有长期过量饮酒史。Hirota等［23］对比了118例非激素性骨坏死患者和236例健康对照者，发现偶尔饮酒者(每周饮酒量<8 ml)和规律饮酒者中(每天饮酒量≥8 ml)骨坏死发生的风险显著高于对照组；同时也发现酒精与骨坏死具有显著的剂量反应关系。每周摄入酒精量<320 g，320～799 g，≥800 g者，发生骨坏死的相对优势比分别为2.8，9.4，14.8。有研究同样也阐明［24］酒精与股骨头缺血坏死发生的剂量反应关系：每周饮酒不足400ml，400～1 000 ml，1 000 ml以上者发生股骨头坏死的相对危险分别为3.3，9.8，17.9，并且骨坏死的发生与酒精的累积效应有关。过量饮酒者当中约有5％发展为股骨头缺血坏死［8］，个体之间具有较大的差异性，其原因可能与基因特异性有关。Rico等［25］报道酒精性股骨头坏死是酒精刺激肾上腺分泌糖皮质激素过多所致，可知酒精和激素可能通过一共同途径引起骨坏死。然而更多的证据表明在酒精性骨坏死发生过程中骨髓间充质干细胞成脂分化具有重要作用，酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化，并且使骨髓基质细胞成骨作用降低，当骨髓基质间充质干细胞分化为脂肪细胞时，则修复坏死骨的成骨细胞数量减少［26］。同时，当股骨头骨髓内脂肪细胞增生时，造成骨髓内脂肪组织堆积，引起骨内压增高，血流减少，局部骨组织缺血、缺氧、最终导致骨坏死。  有研究［27］对酒精性股骨头坏死和股骨颈骨折患者股骨近端骨髓间充质干细胞成骨分化能力和成脂分化能力分别进行比较，发现酒精性股骨头坏死患者间充质干细胞成脂分化能力高于股骨颈骨折患者，而成骨分化能力低于股骨颈骨折患者，进一步证明骨髓间充质干细胞分化能力的改变可能是酒精性股骨头坏死的发病机制之一。

    研究观察中药葛根素是否能够抑制酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化，从而预防小鼠酒精性股骨头缺血坏死的发生，结果显示［28］在细胞学实验中，实验组脂肪细胞数量，细胞内甘油三酯含量及成脂转录因子PPAR γ mRNA的表达均低于模型组；细胞内碱性磷酸酶活性，培养液中骨钙素含量及成骨基因Osteocalcin mRNA的表达明显增高。动物学实验显示，实验组脂肪细胞平均直径和空骨陷窝计数小于模型组并且成脂转录因子PPAR γ mRNA呈低表达，成骨基因Osteocalcin mRNA呈高表达。这些资料表明葛根素能够抑制酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化，对小鼠酒精性股骨头缺血坏死具有预防作用。人类骨髓基质细胞中Wnt／β连环蛋白信号通路在骨的稳态调节中具有重要作用，通过定量和半定量PCR、Western blot法证实酒精通过Wnt信号相关基因降低成骨基因和蛋白的表达并且增高脂肪形成相关基因及蛋白的表达［29］；免疫荧光分析发现酒精阻碍了β连环蛋白核内转位，表明骨髓基质细胞中Wnt／β连环蛋白信号通路异常是酒精诱导骨髓间充质干细胞成脂分化的机制之一。

    3  基因多态性与股骨头坏死

    基因多态性是指基因组序列上的差异，是决定人体对疾病易感性与抵抗力、疾病临床表现多样性以及不同个体对药物反应性的重要因素。基因多态性归纳起来可分为DNA位点多态性和长度多态性。股骨头缺血坏死不是一个单一的过程，而是遗传因素和一个或多个危险因素综合作用的结果。研究发现基因多态性在骨坏死的发生发展中起重要作用。eNOS(内皮细胞一氧化氮合成酶)基因多态性是股骨头缺血坏死的一个遗传性危险因素，eNOS是NOS在成人骨组织中表达的主要亚型，eNOS基因缺陷，可减低血管反应，增加血小板聚集，降低内皮祖细胞运动，使血管发生受损，降低骨的再生能力。研究发现［30］T786CeNOS突变体等位基因与特发性股骨头坏死呈正相关。T786eNOS基因多态性分布或突变体等位基因频率在继发性骨坏死和对照组之间并无差异。其原因可能是，特发性股骨头坏死具有突变体T786基因型和更高的突变体T等位基因频率。eNOS基因多态性可单独作用也可与高凝低纤溶状态共同介导NO合成减少引起股骨头血流减少而导致股骨头缺血坏死。有研究同样证明eNOS基因多态性与特发性股骨头坏死相关，发现eNOS基因第四内含子微卫星多态性与韩国人特发性股骨头坏死有关，eNOS基因低表达引起NO合成减少是特发性股骨头坏死的病理机制。

    VEGF是一种血管发生的重要诱导剂。正常血管生成是组织修复的中心，在骨的修复过程中VEGF是偶联血管生成和骨生成的重要信号分子，最近一项病例对照研究分析了317例股骨头坏死患者与497例正常人的VEGF基因的差异［32］，发现VEGF基因启动子-643G>C基因型与股骨头坏死的危险性显著相关，进一步分析发现-643G>C基因型在男性人群中患股骨头坏死的风险更高。此外，  目前认为骨坏死相关的血液高凝低纤溶状态与V因子、凝血酶原和纤溶酶原激活物抑制剂等基因突变有关；同时也发现股骨头缺血坏死与亚甲基四氢叶酸还原酶、酒精代谢酶和Ⅱ胶原等基因的多态性相关。随着分子生物学的发展，人们认识到基因多态性在骨坏死发病过程中的作用，有助于在临床症状出现之前对易感人群进行基因筛查，在疾病的早期进行预防和干预，延缓和阻止疾病的发展。

    4  骨坏死发生的二次碰撞理论

    股骨头缺血坏死是多因素性疾病，它与遗传易感因素和暴露于特定的危险因素有关。这些危险因素有：激素、酒精、吸烟及各种慢性疾病；遗传易感因素包括遗传性凝血功能障碍、Ⅱ型胶原基因突变等。股骨头缺血坏死是遗传易感因素和危险因素综合作用的结果，其机制可能是长期一个或多个危险因素作用引起机体相关基因突变，血液处于高凝状态，此时若受到一外界因素的作用后，很容易发生血管内凝血阻断股骨头血供而发生股骨头缺血坏死，这就是骨坏死发生的二次碰撞理论。该理论认为骨坏死的发生是遗传易感因素的基础上受到后天获得性因素“碰撞”的结果，表明骨坏死发生与基因突变引起血栓形成倾向和低纤溶能力有关。遗传性凝血功能障碍是股骨头缺血坏死发生的遗传性危险因素。研究发现［33］35例特发性股骨头缺血坏死患者中，有10例(29％)患者发生V因子和／或凝血酶原20210A基因突变，其发生率高于健康对照组与激素性和酒精性骨坏死患者。36％的基因突变患者发生血栓事件，相比没有基因突变患者仅8％，并且血栓事件在特发性骨坏死患者(17％)较正常人群(4％)更常见，而激素性骨坏死和酒精性骨坏死患者血栓事件的发生率为7％，这种凝血功能障碍可能是常染色体显性遗传紊乱的结果。因此，激素和酒精性股骨头坏死的发生是长期大量应用激素和饮酒引起凝血相关基因突变，导致血液高凝低纤溶状态，最终出现微循环栓塞而发生股骨头坏死。

    股骨头坏死各学说之间相互作用、相互促进，各种危险因素最终可能通过一共同的途径——血管内凝血导致股骨头缺血坏死。虽然国内外学者在股骨头坏死的病因和发病机制方面做了大量工作，但在基础研究和临床治疗方面并没有取得突破性的进展，股骨头坏死的病因和发病机制仍未完全阐明，部分原因可能是股骨头坏死动物模型与人类股骨头坏死的发病机制和病理过程还有一定的差别，所以还需进一步探索可用于评估各种病因的动物模型的建立，以对股骨头缺血坏死的病因和发病机制有更深入的了解。

【参考文献】
  ［1］ Ficat RP.Idiopathic bone necrosis of the femoral head.Early diagnosis and treatment［J］.J Bone Joint Surg（Br）,1985,3-9.

［2］ Wai Man Tang,KYC.Avascular necrosis of femoral head: a short review［J］.2006,98-101.

［3］ Jones,JP,Jr.Fat embolism and osteonecrosis［J］.Orthop Clin North Am,1985,16:595-633.

［4］ Lee JS,Lee JS, Rob HL, et al.Alterations in the differentiation ability of mesenchymal stem cells in patients with nontraumatic osteonecrosis of the femoral head: comparative analysis according to the risk factor［J］.J Orthop Res,2006,24:604-609.

［5］ Mont MA,Jones LC,Hungerford DS.Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head:ten years later［J］.J Bone Joint Surg（Am）,2006,88:1117-1132.

［6］ Inoue S,Horii M,Asano T, et al.Risk factors for nontraumatic osteonecrosis of thefemoral head after renal transplantation［J］.J Orthop Sci,2003,8:751-756.

［7］ Griffith JF,Antonio GE,Kumta SM,et al.Osteonecrosis of hip and knee in patientswith severe acute respiratory syndrome treated with steroids［J］.Radiology,2005,235:168-175.

［8］ Parsons SJ, Steele N. Osteonecrosis of the femoral head: Part 1Aetiology,pathogenesis,investigation,classification［J］.Current Orthopaedics,2007,21:457-463.

［9］ Kubo T, Fujioka M, Yamazoe S, et al. Relationship between steroid dosage andosteonecrosis of the femoral head after renal transplantation as measured by magnetic resonanceimaging［J］.Transplant Proc,1998,30:3039-3040.

［10］Glueck CJ,Freiberg RA,Sieve L,et al.Enoxaparin prevents progression of stages Ⅰ and Ⅱ osteonecrosis of the hip［J］ Clin Orthop Relat Res,2005,164-170.

［11］Kang P,Shen B,Yang J,et al.Circulating plateletderived microparticles and endotheliumderived microparticles may be a potential cause of microthrombosis in patients with osteonecrosis of the femoral head［J］.Thrombosis Research,In Press,Corrected Proof.

［12］Horstman LL,Ahn YS.Platelet microparticles: a wideangle perspective［J］.Crit Rev Oncol Hematol,1999,30:111-142.

［13］Bank I,Libourel EJ,Middeldorp S,et al.Elevated levels of FVIII:C within families are associated with an increased risk for venous and arterial thrombosis［J］.J Thromb Haemost,2005,3:79-84.

［14］JOnes LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulants and osteonecrosis［J］. J Rheumatol,2003,30:783-791.

［15］Yamamoto T,Irisa T,Sugioka Y,et al.Effects of pulse methylprednisolone on bone and marrow tissues: corticosteroidinduced osteonecrosis in rabbits［J］. Arthritis Rheum,1997,40:2055-2064.

［16］Kawai K,Tamaki A,Hirohata K.Steroidinduced accumulation of lipid in the osteocytes of the rabbit femoral head.A histochemical and electron microscopic study［J］.J Bone Joint Surg（Am）,1985,67:755-763.

［17］Fukui K,Kominami R,Shinohara H,et al.Glucocorticoid induces microfat embolism in the rabbit: a scanning electron microscopic study［J］.J Orthop Res,2006,24:675-683.

［18］Nishida K, Yamamoto T, Motomura G, et al.Pitavastatin may reduce risk of steroidinduced osteonecrosis in rabbits: a preliminary histological study［J］.Clin Orthop Relat Res,2008,466:1054-1058.

［19］Cui Q,Wang GJ,Balian G.Steroidinduced adipogenesis in a pluripotential cell line from bone marrow［J］.J Bone Joint Surg（Am）,1997,79:1054-1063.

［20］Gimble JM,Robinson CE,Wu X,et al.The function of adipocytes in the bone marrow stroma: an update［J］.Bone,1996,19:421-428.

［21］Wang GJ,Cui Q,Balian G.The Nicolas Andry award.The pathogenesis and prevention of steroidinduced osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res,2000,295-310.

［22］Cui Q,Wang Y,Saleh KJ,et al.Alcoholinduced adipogenesis in a cloned bonemarrow stem cell［J］.J Bone Joint Surg Am,2006,88 Suppl 3:148-154.

［23］Hirota Y,Hirohata T,Fukuda K,et al.Association of alcohol intake,cigarettesmoking,and occupational status with the risk of idiopathic osteonecrosis of the femoral head［J］.Am J Epidemiol,1993,137:530-538.

［24］Matsuo K,Hirohata T,Sugioka Y,et al.Influence of alcohol intake,cigarettesmoking,and occupational status on idiopathic osteonecrosis of the femoral head［J］.Clin Orthop Relat Res,1988,115-123.

［25］Rico H,GomezCastresana F,Cabranes JA, et al. Increased blood cortisol in alcoholic patients with aseptic necrosis of the femoral head［J］.Calcif Tissue Int,1985,37:585-587.

［26］Wang Y,Li Y,Mao K,et al.Alcoholinduced adipogenesis in bone and marrow: a possible mechanism for osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res,2003,213-224.

［27］Suh KT,Kim SW,Roh HL,et al.Decreased osteogenic differentiation of mesenchymalstem cells in alcoholinduced osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res,2005,220-225.

［28］Wang Y,Yin L,Li Y,et al.Preventive effects of puerarin on alcoholinduced osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res,2008,466:1059-1067.

［29］Yeh CH,Chang JK,Wang YH,et al.Ethanol may suppress wnt/β catenin signaling on human bone marrow stroma cells［J］. Clinical Orthopaedics and Related Research,2008,466:1047-1053.

［30］Glueck CJ,Freiberg RA,Oghene J,et al. Association between the T786C eNOS polymorphism and idiopathic osteonecrosis of the head of the femur［J］.J Bone Joint Surg（Am）,2007,89:2460-2468.

［31］Kyung Hoi Koo, JSLYJLK JKJJYHJK. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in patients with nontraumatic femoral head osteonecrosis［J］.2006,1722-1728.

［32］Kim TH,Hong JM,Lee JY,et al.Promoter polymorphisms of the vascular endothelial growth factor gene is associated with an osteonecrosis of the femoral head in the Korean population［J］.Osteoarthritis Cartilage,2008,16:287-291.

［33］Bjorkman A,Svensson PJ,Hillarp A,et al.Factor V leiden and prothrombin genemutation: risk factors for osteonecrosis of the femoral head in adults［J］.Clin Orthop Relat Res,2004,168-172.

作者单位：1．兰州大学第二医院骨科研究所，兰州 730030；2．四川大学华西医院骨科，四川 610041