利福平联合左氧氟沙星在治疗骨科内植物迟发性感染中的应用

【摘要】  ［目的］总结利福平加左氧氟沙星治疗骨科内植物迟发性感染的有效性、安全性。［方法］2006年3月～2007年12月，采用长期口服利福平加左氧氟沙星（左氧氟沙星200 mg 3/日口服，利福平600 mg 2/日口服，疗程6个月）治疗骨科内植物迟发性感染13例。男6例,女7例;年龄17～75岁,平均51.6岁。治疗期间随访观察内容包括：血白细胞不同计数、血沉、C-反应蛋白、肝转氨酶水平及影像学资料。临床治愈标准：无临床感染征象（发热、局部疼痛、红肿、皮温高、窦道感染）；血沉＜20 mm/h，CRP<5 mg/L；影像学见骨折无假关节形成，稳定、骨折愈合好，或人工关节治疗随访24个月无脱位、无假体松动。无治愈趋向：不管感染何时发生，再次出现初次病原菌感染的临床征象，或没有微生物感染的证据而出现无法解释的高CRP水平（50 mg/L），表明治疗失败。［结果］本组13例病人中除1例骨折感染病例因出现严重胃肠道反应与药物过敏用药2周后停止外，其余12例病人均完成6个月疗程的治疗。10例获得成功，2例骨折感染治疗6个月后仍无骨折愈合倾向且形成假关节改行二期骨折处理。无皮肤过敏、多关节痛等药物副反应。随访6～27个月（平均24个月），总的成功率为83.3%。随诊至今，感染均控制。［结论］采用全身营养支持，长期口服利福平加左氧氟沙星治疗骨科内植物迟发性感染是行之有效的方法。

【关键词】  利福平联合左氧氟沙星； 治疗； 内植物； 感染

 Oral rifampin plus levofloxacin for treatment of chronic orthopedic implant-related infections∥CHEN Hua-yan,LIU Ri-guang,XU Ai-fei,et al.Department of Orthopaedics,People’s Hospital，Chongqing Kai Xian  405400, China

    Abstract: ［Objective］To examine the effect and safety of the combination of rifampin plus levofloxacin given orally for treating chronic orthopedic implant-related infections. ［Methods］From March 2006 to December 2007,13 patients with chronic orthopedic implant-related infections were treated orally with rifampin ,600 mg/day,plus levofloxacin,600mg/day.The study group included 6 males and 7 females, with average age of 51.6 years (range, 17～75 years).During treatment,clinical follow-up was performed, including blood and differential counts ,erythrocyte sedimentation rate , and hepatic enzyme levels，C-reactive protein levels,and radiological data.Cure was defined as the absence of clinical signs and symptoms of infection (fever,local pain,redness,warmth,sinus tract infection ),ESR<20 mm/h and CRP<5 mg/l, and the absence of radiological signs of loosening、pseudoarthrosis(in case of fixation device ),or dislocation of the artificial joint at the final follow-up visit 24 moths after start of the treatment .Treatment failure was defined as the absence of cure ,and relapse was defined as the reappearance of infection caused by the same microorganism that caused the original infection, regardless of the timing of this secondary infection,or unexplained high C-reactive protein level (>50 mg/l) without microbiological documentation of infection.［Results］Among 13 patients included in the study and evaluable for safety, one patient had gastrointestinal side effects and was not evaluable for treatment effectiveness. Twelve patients with chronic orthopedic implant-related infections , antibiotics were administrated orally for a total of 6 months . Two patients, on whom pseudoarthrosis  presented, were treated with autologous bone graft and internal fixation subsequently. Ten of 12 patients with chronic orthopedic implant-related infections had successful outcomes . Those rates were determined after a post-treatment follow- up of 6 to 27 months (average, 24 months ).The overall success rate was 83.3% among 12 patients.Ten cases had been followed up，and no case had infection recurrence.［Conclusion］With nutrition support, the combination of rifampin plus levofloxacin given orally for treating chronic orthopedic implant-related infections are effective methods.

    Key  words：rifampin plus levofloxacin；  treatment;  implant;  intection

    骨科内植物术后一旦感染后果极为严重。骨折术后感染易导致骨折不愈合、骨髓炎，引起肢体或关节功能障碍。人工关节置换术后假体周围感染是“灾难性并发症”［1］，常导致关节置换的彻底失败。目前对此类感染的治疗措施及效果报道很多，但没有完全统一标准，对其预防、诊断及治疗已受到国内外医生的重点关注。本院骨科自2006年3月～2007年12月，对13例此类感染病例采用口服利福平联合左氧氟沙星治疗取得满意疗效，报道如下。

    1  临床资料

    1.1  一般资料

    本组13例，男6例，女7例；年龄17～75 岁，平均51.6岁。骨折致伤原因：压砸伤3例，交通伤3例，坠落伤2例，机器伤1例；9例骨折病例2例为开放性骨折术后感染，开放性骨折Gustilo 分型：Ⅱ型1例、Ⅲa型1例；陈旧性骨折1例；9例中本院2例，外院转入7例。人工关节置换感染病例4例（3髋，1膝）；院内1例，外院转入3例。本组合并糖尿病3例，术后有牙龈肿痛史3例。感染距初次手术时间平均11.3个月。所有病例在发现感染症状后都经过抗生素治疗。其详细资料见（表1）。表1  内植物及感染种类编号性别年龄(岁)

    平均(51.6)    初次手术名称感染距初次

    手术时间(月)窦道细菌培养结果1男42右肱骨干骨折钢板内固定4有金黄色葡萄球菌2男57右股骨干骨折交锁髓内针内固定4有表皮葡萄球菌3女31右尺桡骨双骨折尺骨钢板内固定10无阴性4女49右股骨干陈旧性骨折髓内钉固定10有金黄色葡萄球菌5女49左股骨干骨折钢板螺钉固定10无阴性6男65右胫腓骨开放性骨折钢板髓内钉内固定5有金黄色葡萄球菌7男56右胫骨骨折髓内钉内固定7有金黄色葡萄球菌8男48左跟骨开放性骨折克氏针内固定6有金黄色葡萄球菌9女24右三踝骨折钢板螺钉固定6无阴性10女57右膝类风湿性关节炎右全膝关节表面置换11有表皮葡萄球菌11女72右侧股骨颈骨折右侧全髋置换(骨水泥型)29有金黄色葡萄球菌12男75右侧股骨头坏死右侧全髋置换(骨水泥型)21无阴性13女70双侧股骨头坏死双侧全髋置换(骨水泥型)24有金黄色葡萄球菌

    1.2  症状体征

    本组9例骨折术后感染多表现为中低热或不发热，局部酸胀感、乏力，活动后加重，患肢肿胀、增粗、疼痛不严重。无急性感染之红、肿、热、痛症状，7例手术切口附近存在窦道。4例关节感染主要表现关节持续疼痛，休息及改变姿势疼痛也不能缓解，但使用抗生素可减轻，2例有窦道并见粘稠分泌物渗出。13例临床检查局部均有压痛，无明显波动感，局部红肿不明显，部分病例局部皮温稍升高，但周围淋巴结无肿大。

    1.3  实验室检查

    血常规及中性粒细胞多在正常范围或轻微升高。13例血沉及CRP均增高。9例行瘘道分泌物培养（培养时间要求7 d以上）：金黄色葡萄球菌感染7例，表皮葡萄球菌2例，药敏结果显示均对利福平和左氧氟沙星敏感。窦道刮出组织病检发现肉芽组织增生伴炎细胞浸润符合炎症感染病理学改变。其余4例采用局部穿刺抽液做细菌培养(包括需氧、厌氧菌培养) 结果均未见细菌生长。

    1.4  影像学特征

    由于有金属内固定物影像学检查受到限制。本组病例只能做X线片： 2例（病例1，3）骨折感染无骨折愈合倾向见骨折断端不连，有骨质吸收和硬化趋势，骨折间隙增大，骨折端骨质疏松, 骨膜出现广泛或轻微的增生反应；2例（病例5、9）骨折感染见钢板固定侧骨痂生长不旺盛，钢板两端4～8 mm无骨痂生长；髓内钉、克氏针或螺钉内固定5例（病例2、4、6、7、8）表现为钉、针出骨口处周围有骨密度减低区，骨折断端可见骨痂生长，骨髓腔无异常。本组9例骨折病例骨质未见明显破坏，内固定物无明显松动脱出，内固定牢固，无假关节形成，无钢板、髓内钉或螺钉断裂；4例关节置换术后感染中2例（病例10、11）表现假体周围骨质疏松、骨溶解引起骨吸收及关节周围骨化；2例（病例12、13）假体周围骨质存在骨缺失、假体松动(股骨髓腔内侧不规则、扇形花边样皮质骨吸收，假体周围的透亮线短期内进行性增宽超过2 mm或假体位置偏移、有明显的骨质缺损)。

    1.5  诊断

    本组病例采用目前国际上认可对骨科内植物术后迟发性感染的诊断建立在对患者的临床表现、实验室检查、影像学资料、细菌培养及病理学检查综合做出评价基础上的。诊断标准参考Della Valle CJ等［2］对关节假体周围感染的综合评估标准见（表2），本组13例按此标准通过综合评估均符合迟发性感染的诊断。表2  Della Valle CJ等关于关节假体周围感染诊断的综合评估标准临床表现患者术后数周或数月出现患肢疼痛，发热，口服抗菌药疼痛可减轻；患肢局部肿胀、增粗，部分患者手术切口附近存在窦道；并存高风险因子如糖尿病、营养不良、慢性肾功能不全、恶性肿瘤、皮肤性疾病如银屑病等实验室检查血白细胞计数呈不同程度增高；ESR>30 mm/h，CRP>100 mg/L；停用2周抗生素治疗后行感染局部穿刺抽液检查示：粒细胞超过5 000个每立方毫米，且多核细胞>80%影像学资料假体周围骨溶解引起骨吸收或关节周围骨化；假体周围的透亮线短期内进行性增宽超过2 mm或假体位置偏移、有明显的骨质缺损等表现细菌培养及

    病理检查（1）穿刺或者清创时，深筋膜下组织标本两次细菌培养发现相同的阳性致病菌；（2）一次阳性结果符合如下3个条件之一：组织标本每个高倍镜视野下中性粒细胞超过5 个， 清创时发现肉眼可见的脓液，窦道形成；(3)使用抗生素后，细菌培养结果为阴性， 但是有感染的症状和体征，并至少符合上述3个条件中的2个放射免疫学通过核素白细胞扫描和（或）加做骨髓扫描支持骨关节感染的诊断

    2  治疗方法

    本组病例入院常规检查肝肾功能均无异常，所有病例采用口服给药：左氧氟沙星200 mg tid，利福平600 mg qd ,疗程6个月。对骨折内固定的病人口服治疗6个月后，若见骨折牢固愈合再随访观察3个月无感染复发等异常表现考虑取出内固定物。对9例并存窦道患者仅行局部清创、窦道搔刮,创口清理长期换药。2例（病例5、9）经上述治疗6个月后症状未能有效控制,即行病灶清创,完全取出内固定物，改行石膏托外固定，置双管持续冲洗引流(引流管留置冲洗10～14 d,待引出液澄清后拔除进水管,保留负压吸引2～3 d后予拔除) ；在症状体征消失,ESR、CRP检查3次正常后,停止静脉给药,改口服敏感抗生素4～8周,重新内固定,按Ⅱ期骨折不愈合处理。4例关节置换术后感染病例因年龄大，均不愿接受二次手术翻修采用保留假体治疗。除例5、9外均保留内植物。同时所有病例加强营养,支持等综合治疗。

    3  结果

    本组病例中除1例（病例3）骨折感染病人因出现严重胃肠道反应与药物过敏用药2周后停止外，其余12例病人均完成6个月疗程的治疗。分别在治疗后的1周、2周，前半年每月，9、12、18、24、27个月进行随访。临床治愈参照以下标准：无临床感染征象（发热、局部疼痛、红肿、皮温高、窦道感染）；血沉＜20 mm/h，CRP<5 mg/L，治疗前及治疗3个月后变化见（表3）；影像学见骨折无假关节形成，骨折对合稳定、愈合好，或人工关节治疗随访24个月无脱位、无假体松动。2例（病例5、9）骨折感染病人治疗6个月后仍无骨折愈合倾向且形成假关节改行Ⅱ期骨折处理治愈。6例骨折感染病人治疗后感染均得到有效控制达到临床骨性愈合标准，取出内固定物，患肢功能恢复好，未见骨折部感染复发。4例关节置换术后感染经治疗均有效，包括1例（病例13）双髋置换并存假体松动用药后疼痛缓解，且随访复查各项指标均恢复正常。无皮肤过敏、多关节痛等药物毒副反应。总的治疗成功率为83.3%。这种治愈率是通过治疗随访6～27个月（平均24个月）后得出的，随诊至今，感染均控制。表3  ESR、CRP.治疗前 、治疗3个月后变化

　　4  讨论

    4.1  迟发性感染原因  一般认为迟发性感染是指发生于术后数周(通常12周以上)或数月后的感染。结合本组病例分析发病原因概括有以下几点：（1）术中细菌种植，术后应用抗生素，未形成早期感染，在诱发因素下，重新形成感染源。(2）粗暴的非无创性操作，钝性分离造成的组织损伤失活等手术操作因素。(3)血行感染。本组3例关节置换术后感染病例都有牙龈肿痛史。(4)局部软组织及血供损伤严重。(5)人体防御细菌侵入的反应能力降低。（6）高风险人群：存在全身感染状态、类风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、营养不良、低免疫球蛋白血症、癌症、化疗、既往有结核病史或肺部感染病史、长期口服激素等全身因素以及局部有过创伤及手术病史等都是感染的易患因素。Peersman等［3］在对6 489例TKR患者的回顾性研究中发现，TKR术后感染的风险因素包括以往接受过开放性手术或免疫抑制治疗、营养不良、糖尿病、肥胖和吸烟，每种因素均有独立的统计学意义。本组3例合并糖尿病。(7)机体对异物刺激的排斥反应等。

    4.2  引起术后迟发性感染的常见菌群及机理  目前认为表皮葡萄球菌和金葡菌是引起骨科内植物迟发性感染最常见致病菌，革兰氏阴性菌占11% ，厌氧菌占12%。从Peersman等［3］的研究可以看出，人工膝关节术后感染最常见的革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和链球菌，常见的革兰氏阴性细菌是大肠杆菌和铜绿假单胞菌。此类细菌感染使得内植物周围通常会形成生物膜，其主要成分是多糖- 蛋白复合物，它具有黏附性而使细菌黏附在其内外表面，从而保护细菌难以被吞噬，抗生素难以透过该生物膜达到有效杀菌浓度，并且常规方法细菌培养阳性率降低［4］，也可能是致病菌较弱，当机体抵抗力下降时致病菌引起感染症状出现，在内植物上生长的细菌要比一般细菌对抗生素的抵抗能力强得多。本组对存在窦道病例行细菌培养均培养出病原菌，而行局部穿刺抽液培养结果却均未培养出病原菌，其原因主要是培养前经验用药对细菌的杀灭或抑制所致,同时也不排除培养的方法有一定影响。

    4.3  利福平加左氧氟沙星在治疗此类感染的有效性  目前对骨科内植物迟发性感染治疗方法多、难度大。在美国，长时间口服抗生素治疗内植物迟发性感染是很普遍的，Ander JN等［5］认为理想的杀菌剂应该对于表面附着的，缓慢生长的和能产生生物被膜的微生物都有效。而利福平在体外试验、动物模型试验及临床试验中对葡萄球菌都能够达到这些要求，但由于葡萄球菌的耐药性产生很快，利福平不应该单独使用［6］ 。喹诺酮类药物有较好的生物利用率及抗菌活性和耐受性，所以联合使用喹诺酮类药物是最好的选择，其中环丙沙星和氧氟沙星的效果在长期治疗骨或关节感染的过程中得以广泛验证。新一代喹诺酮药，如左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、比环丙沙星，对于革兰阳性病原菌更为有效。最近，对治疗有骨科内植物感染的病人的实验设计提出主要基于这种新型抗生素具有良好药代动力学并且对杀灭葡萄球菌种有它们低的最小抑菌浓度。在动物模型中，利福平能够单独杀灭感染组织的金黄色葡萄球菌，当它们给药至少12 h后即发生免疫反应。而治疗失败归因于对利福平存在耐药的菌种。利福平和氟喹诺酮的复合体两种抗生素具有很高的细胞内渗透性及杀菌活力，能抑制细胞内葡萄球菌种。Soriano A 等［7］应用左氧氟沙星500 mg/24 h加利福平600 mg/24 h口服持续用2.7±1个月治疗关节置换术后急性感染47例获得76.9%的治愈率。Barberan J等［8］左氧氟沙星500 mg/24 h加利福平600 mg/24 h长期口服保守治疗老龄病人葡萄球菌性关节感染60例获得78.6%的治愈率。Aboltins CA等［9］应用口服利福平和夫西地酸治疗葡萄球菌感染的人工关节保留假体清创治疗20例获得95%的成功率。而本组12例病人10例治疗有效获得83.3%的治疗成功率。说明这种联合用药治疗此类感染是有效的、可行的。治疗要坚持敏感、足量、足时原则，同时应注意肝肾功能的监测［10］。

    综上所述，对于存在有骨科内植物迟发性感染的患者在肝肾功能没有异常表现，能耐受长期口服用药，采用利福平加左氧氟沙星治疗是安全的、有效的。本组通过定期随访检测肝肾功能未出现药物毒副反应。

【参考文献】
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［4］ 徐长明，吴海山，吴宇黎，等.感染性人工膝关节翻修术中抗生素的选择［J］.中国矫形外科杂志, 2005,9:660.

［5］ Ander JN, Zahller J,Roe F,et al.Role of nutrient limitation and stationary-phase existence in Klebsiella pneumoniae biofilm resistance to ampicillin and ciprofloxacin［J］. Antimicrob Agents Chemother，2003，4:1251-1256.

［6］ Kadurugamuwa JL,Sin LV,Yu J,et al.Noninvasive optical imaging method to evaluate postantibiotic effects on biofilm infection in vivo［J］.Antimicrob Agents Chemother,2004，6:2283-2287.

［7］ Soriano A,Garcia S.Treatment of acute post-surgical infection of joint arthroplasty［J］.Clin Microbiol Infect，2006，9:930-933.

［8］ Barberan J,Aguilar L .Conservative treatment of staphylococcal prosthetic joint infections in elderly patients［J］.Am J Med，2006，11:7-10.

［9］ Aboltins CA,Page MA.Treatment of staphylococcal prosthetic joint infections with debridement, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid［J］.Clin Microbiol infect，2007，6:586-591.

［10］王化芬，王晓军，于茜，等.骨科感染病原菌谱与抗菌谱3年报告［J］.中国矫形外科杂志,2007,4:313-315.

作者单位：1.重庆市开县人民医院骨科，开县 405400；2.贵阳医学院附属医院骨科，贵阳 550004