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【关键词】 营养;生长和发育;儿童;成年人;疾病;队列研究
国外一些队列研究结果提示，生命早期的经历、环境、营养和发育状况与成年期疾病相关，成年期疾病的预防应从生命早期开始。Boyd Orr队列研究是时间跨度较长，并较早提出童年早期营养和发育状况影响成年期疾病的队列研究之一。现对Boyd Orr队列研究背景和实施过程及研究成果进行综述，希望能为国内开展大规模队列研究提供参考。
1 Boyd Orr队列研究背景及内容
1.1 Boyd Orr队列研究的起源 Boyd Orr队列是在Rowett研究所负责人John Boyd Orr策划的卡内基调查，即1937-1939年英国家庭膳食和健康调查研究的基础上建立的。该调查最初目的是分析来自英格兰和苏格兰较大规模人群的家庭膳食、膳食质量与家庭收入及儿童健康状况 ［1］ 。一直关注生命历程中暴露因素对成年期健康影响的Stephen和Smith教授，从Rowett研究所获得卡内基调查的资料，在基线调查60a后重建队列———Boyd Orr队列。
1.2 Boyd Orr队列研究的目标 建立Boyd Orr队列最初目的是调查儿童期家庭膳食营养和环境因素对成年期健康的影响。多年来，Boyd Orr队列研究者不断扩展研究领域，关注的焦点主要集中在生命历程中暴露因素和儿童期生长的差异及其对老年期健康和生活的影响。队列研究数据收集的终点是疾病终点，尤其是可能与儿童期膳食、社会经济因素和营养状况（BMI、身高和腿长）相关的一系列心血管疾病和癌症。
1.3 样本 1937-1939年，来自16个城市和农村1343个家庭的4999名儿童接受了调查，年龄为0～19岁。城市和农村的选择是根据其一般代表性尤其是工业和社会环境特征，家庭的选择是强调选择每个地区所有在中心学校上学儿童的家庭，并根据当地卫生机构的建议进行选择性调查。最初4999个参加者中有4397人接受了登记和追踪，其中3762人接受了细致的体检。1997-1998年，通过查找国家卫生局中心登记处（Nation-al Health Service Central Register，NHSCR）的档案资料，或者直接联系当年被调查者获取姓名、年龄（年和月）和详细地址，对居住在英国的尚存者3182人进行自填式问卷调查，1648人应答（52%）。
研究各个阶段样本对英国人口的代表性均很好 ［1］ ，对于这代人的队列研究在某些方面或许领先于对1946年出生队列的研究（英国首个前瞻性队列研究） ［2］ 。1937-1939年接受调查者父亲的社会阶层分布与1931年10a一度的人口普查得到的 20～44岁男性的社会阶层分布较类似（主要差异是社会阶层Ⅱ的代表性略微偏高，而社会阶层Ⅲ的代表性稍有不足）;1997-1998年被调查者的社会人口统计学特征与1991年10a一度的人口普查得到的65～74岁人群的特征较类似（主要差异是生活在农村地区的人口相对较多，接触机动车困难的人数偏多）;最后，1997-1998年接受自填式问卷调查和健康体检者的特征与英格兰1995年健康调查得到的65～74岁人群特征广泛相似（被调查者血压和肺功能或多或少的偏高）。
1.4 追踪调查及进程 这个持续60多年的追踪研究主要分为3个阶段。第1阶段，NHSCR向Boyd Orr队列研究工作组报告死亡和癌症记录、迁移和当前住址。现在详细记录数据库每2a更新一次，最近一次更新日期是2005年2月底，追踪仍在继续进行。第2阶段，1997-1998年对居住在英国最初接受追踪调查家庭的儿童中尚存者（3182人）进行问卷调查，并重建队列（1648人） ［3］ 。第3阶段，2002-2003年，对1997-1998年重建队列的尚存者（1295人）着手开展生理和血液生化检测及随访。调查途经主要有2种:第一，居住在4个原调查研究中心（伦敦、威斯贝奇、阿伯丁、敦提）或附近者接受详细的临床检查（内容主要包括人体测量指标、心血管生物物理学危险因素、颈动脉和股动脉超声扫描）和抽血化验，并完成健康、生活方式和膳食问卷调查;第二，对于不在调查中心附近或者尚存未参加临床检测者，由社区全科医生负责临床检查、收集血样和调查问卷，并将核对后的检测结果连同血样和调查问卷邮寄给布里斯托尔的调研小组 ［4］ 。
2 Boyd Orr队列研究主要研究成果
卡内基调查和Boyd Orr队列追踪调查提供了儿童期膳食、健康和社会经济因素与成年期结局广泛细致的资料，并获得了大量生命早期因素与日后健康相关性的研究成果。
2.1 母乳喂养及其与生长发育和健康状况的相关性
2.1.1 母乳喂养及其与生长发育的相关性 研究发现20世纪20和30年代母乳喂养者儿童期和成年期身高均明显较人工喂养者高，母乳喂养对促进儿童生长有益，进而对腿长（身高的一个组成部分）的影响也是有益的 ［5］ 。控制社会经济因素后，母乳喂养者儿童期身高明显高于人工喂养者，婴儿期腿长明显较长，而躯干长（身高的一个组成部分）差异不明显，并且在同一地区男性腿长与母乳喂养的相关性明显强于躯干长，可能母乳喂养对最终身高的影响是独立于儿童期性发育和社会经济因素影响的。但是，研究没有发现母乳喂养与儿童期和成年期的BMI的相关性。
2.1.2 母乳喂养与成年期疾病的相关性 Boyd Orr队列中，母乳喂养与检查到的所有癌症或者各类癌症（前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌）均没有明显的关联 ［6］ 。尽管母乳喂养可以降低妇女绝经期前乳腺癌发生相对危险，但是母乳喂养与所有乳腺癌（忽略绝经状况）没有明显关联。最近，Martin等 ［1］ 研究发现母乳喂养与颈动脉内膜-中层厚度（IMT）、分支IMT、颈动脉和股动脉脂肪斑的减少相关，母乳喂养与动脉粥样硬化相关性独立于其他生命早期因素（例如出生体重、儿童期营养和社会经济状况），也独立于成年期社会经济地位、吸烟和饮酒等因素。狒狒动物实验模型也证明母乳喂养与致动脉粥样硬化的胆固醇代谢和动脉粥样硬化相关 ［8］ 。但是母乳喂养持续时间延长可能对成年期和老年期的动脉硬度和扩张性（冠心病的潜在预测指标）有负面影响，与冠心病死亡率增加显著相关。对已往发表的研究结果进行Meta分析没有得到明确的母乳喂养保护或者负面作用的结论，母乳喂养并非对所有疾病都有保护作用 ［9］ 。Gunnell等 ［3］ 研究提示身高较高者（尤其是腿长较长）心血管疾病较少，而且身高与期望寿命相关，母乳喂养很可能是身高与日后疾病关联中一种潜在的生物学暴露因素，因此母乳喂养对成年期健康的影响还值得进一步的研究。
2.2 儿童期身高、腿长及躯干长与成年期健康状况的相关性 Gunnell等人研究结果显示，儿童期身高与所有死因相关性不强，而与冠心病和癌症死亡率相关性较强，而且腿长与疾病死亡率关联较身高更强，冠心病死亡率随儿童期腿长减少而增加，儿童期腿长较长的男性日后癌症死亡率较高，控制儿童期和成年期社会经济因素后，这种关联趋势的变化不大，儿童期腿长可能是成年期冠心病危险和癌症危险灵敏的预测指标。身高组成部分中不仅仅腿长与成年期冠心病和癌症死亡率相关联，躯干长与疾病相关性也较出生体重强，可能儿童期生长与成年期慢性病的相关性不受胎儿期生长的影响。Martin等人 ［10］ 研究发现女童的腿长与日后她们孩子的出生体重相关联，早期营养和生长可能产生隔代的健康效应。
2.3 儿童期膳食与成年期健康状况的相关性 儿童期膳食与成年期健康状况的相关性是最近慢性病病因学研究的焦点之一，但是很少有研究证明儿童期膳食与成年期疾病的相关性。Boyd Orr队列研究可能是为数不多的关于上个世纪30年代儿童膳食和健康的大规模流行病学调查研究。
2.3.1 儿童期食物摄入量与成年期疾病 Ness等 ［11］ 人对儿童期各类食物和营养素（水果、蔬菜、鱼、含油鱼类（oily fish）、总油脂、饱和脂肪、胡萝卜素、维生素C和维生素E）摄入水平与成年期疾病相关性的研究发现，儿童期蔬菜摄入量与中风危险成负相关 ［11］ ，鱼的摄入量与中风危险成正相关。儿童期水果消费可能对成年期癌症危险有远期保护性作用 ［12］ ，蔬菜摄入量与癌症危险没有显著的相关性。但是，尚未发现任何食物的摄入量和膳食构成比与冠心病的死亡率有关，也未发现儿童期抗氧化剂摄入量对所有死因或者冠心病死亡率的保护性作用。
2.3.2 儿童期能量摄入与成年期心血管疾病 Frankel等人（1998年）研究显示，儿童期能量摄入与成年期癌症危险成正相关，而且与非吸烟相关癌症（所有吸烟相关癌症以外的恶性肿瘤，主要是结肠直肠癌、乳腺癌和卵巢癌）的相关性较吸烟相关癌症更强。Kristal等人的动物实验发现，限制能量摄入可以降低癌症发生率，对队列研究结果给予证明。一些癌症发生率的不良发展趋势可能存在着生命早期起源，这样更加确定了儿童期平衡膳食的重要性。
2.4 家庭环境与成年期健康状况的相关性 Dedman等 ［13］ 人关于儿童期家庭环境与日后所有死因、冠心病、中风和癌症死亡率相关性的研究发现，室内环境与成年期常见慢性病死亡率的相关性不强，儿童期家庭较贫困（家庭社会地位较低）与成年期死亡率增加相关联 ［13］。控制儿童期和成年期社会经济因素后发现，自来水供应缺乏与冠心病死亡率增加相关联，室内通风不良与所有死因死亡率增加相关联，儿童期家庭环境对成年期死亡率的影响是可测量的，而且独立于其他社会经济因素。
2.5 儿童期BMI与成年期健康状况的相关性 Gunnell等人（1998年）研究提示，所有死因和心血管疾病的死亡率均与儿童期较高的BMI相关联。Jeffreys等人研究发现儿童期BMI每增 加1则成年期癌症危险增加9%，而且儿童期BMI与吸烟相关癌症的相关性明显较非吸烟相关癌症强，年龄较大儿童BMI与所有癌症及非吸烟相关癌症相关性比年龄较小儿童更强 ［14］ 。从健康促进角度来看，降低儿童期体重是非常关键的，而且可能只有从儿童期到成年期一直坚持控制体重，才能达到促进健康的目的。
2.6 年轻时膳食、行为和社会因素与老年早期膳食质量 最近Maynard等人 ［15］ 关于老年早期膳食影响因素的研究发现，老年早期膳食受到儿童期蔬菜消费水平、社会经济地位和吸烟等因素的影响，其中吸烟和高血压治疗与老年早期膳食质量相关性最强，可能主要是由于接受了膳食辅助治疗建议引起的。儿童期较高的蔬菜消费与老年早期膳食更健康相关，儿童期蔬菜消费量可能是家庭健康意识的一个反映指标，这种习惯可能从儿童期持续到成年期，因此可以说儿童健康膳食有着重要的远期意义。成年期社会地位低下（根据成人社会阶层指数和房屋所有权）者的老年早期膳食质量较低，这与Hulshof等人 ［16］ 研究结果是一致的。
这些研究集中提示，生命历程不良暴露因素可能是成年期许多疾病潜在的诱因，儿童期的膳食、营养、健康和家庭环境及社会经济因素不良暴露均可能发生蓄积效应 ［17］ ，可用于预测将来健康危害。
3 Boyd Orr队列研究的启示
Boyd Orr队列研究属于典型的双向性队列研究，兼有前瞻性和历史性队列研究的优点，在一定程度上弥补了两者的不足，可以从其课题设计、实施和数据整理分析过程中吸取很多宝贵的经验和教训，值得借鉴和学习。
3.1 优势和经验 卡内基调查提供了英国二战前一代人的童年期健康、家庭膳食和环境的详细资料，虽然现在看来这些膳食资料并不理想（没有生物标记而且是基于家庭整体而非个体的记录），但是目前还没有拥有类似检测数据的任何其他这一年龄段的队列研究;当时采用了可利用的最好技术收集童年期人体测量数据、家庭膳食和环境资料，为不断扩展研究深度和广度提供了丰富的基线资料;同时，300多个家庭接受了重复调查，为评估暴露与疾病相关性的测量误差提供了保证。
Boyd Orr队列研究恢复已放弃较长时间的研究，重建队列，收集缺失数十年的信息，这本身也是一次十分有效的方法革新，即利用已有的儿童期资料，而非回忆60多年前的详细状况，可以避免回忆偏倚问题。最近此队列的研究对象正经历老年期，收集队列的健康相关生物学和社会学资料具有重要的公共卫生意义。
3.2 局限和不足 20世纪30年代开展卡内基调查时，尚未广泛认识到随机抽样和选择性偏倚的重要性，选择16个调查中心时仅仅考虑到兼顾农村和城市地区分布，对于苏格兰多数地区的选择优先的条件是与Rowett研究所距离较近，而且选择相对贫困地区的家庭略多;当时调查目的是描述20世纪30年代后期英国家庭膳食和健康的分布状况，未考虑到以后会开展队列追踪研究，故没有对收集到数据的家庭进行编号，造成队列研究数据整理分析时困难较大。
重建Boyd Orr队列是直接从先前研究者手中获得原始的应答率和抽样信息，而且收集到的胎儿期和出生体重数据相对较少;没有收集学校膳食和家庭仆人雇佣情况的信息，计算家庭劳动力存在社会阶层偏倚，家庭膳食数据对儿童个体的代表性不足;死亡引起失访较严重，而且没有直接获得尚存者的住址，失访率较高不可避免;对于“健康膳食”的定义和膳食得分计算有争议 ［8］ ，在没有标准方法的情况下计算膳食得分，不便于与其他研究结果比较。
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【作者单位】 安徽医科大学公共卫生学院，合肥 230032。
【通讯作者】 陶芳标，安徽医科大学公共卫生学院，合肥 230032。