荷兰阿姆斯特丹生长与健康队列研究

　　【关键词】  生长;健康状况;队列研究;荷兰
      
　　荷兰的阿姆斯特丹生长与健康队列研究（Amsterdam Growth and Health Longitudinal Study，AGAHLS）是从1977年开始，2000年进行了最近一次的测量和评价，围绕着这个队列研究，进一步确定了心血管疾病、动脉硬化、代谢综合征和其他疾病的重要危险因素，探讨了疾病的早期起源。AGAHLS是20世纪下半叶重要的前瞻性队列研究之一。AGAHLS初始的主要目的是描述生长的自然发展、体质、青少年生活方式，探讨生活方式参数的纵向变化与健康指标的关系，后来又加入研究心血管疾病及骨质疏松症的生活方式的危险因素和对个人健康状况的影响 ［1-4］ 。AGAHLS与当时其他的前瞻性队列研究（如Bogalusa心脏研究，Muscatine研究）相比的特点是，它是当时唯一收集到大量有关2种重要的生活方式─—体力活动和饮食摄入参数与健康关系资料的队列研究 ［5］ 。
    
　　1 研究背景
    
　　1.1 慢性疾病成为人类主要死亡原因  20世纪下半叶，随着社会的发展、经济的繁荣、文化水平的提高，人们生活日益改善，卫生知识更加普及，期望寿命增加，疾病谱发生了很大变化，慢性非传染性疾病（non-communicable disease，NCD）成为人类的主要死因。经过多年研究，肥胖是许多NCD的病因之一，引 起更多专家的关注。
    
　　1.2 疾病预防成为降低死亡率的主要措施  由于卫生服务的成本不断增加，人们对疾病预防的关注逐渐增加。AGAHLS一个理论假设是儿童生命周期维持疾病高发阶段，降低生命早期的危险因素水平比在生命后期改变危险因素对疾病的影响更大 ［6］ 。越来越多的研究表明，冠心病（coronary heart disease，CHD）、骨质疏松症、代谢综合征等疾病早期表现在儿童、青少年期就已经存在，所以关于成年期许多疾病的可能预防措施是改变年轻时期的生活方式（如改变饮食习惯，增加每天体力活动的数量，戒烟）或是其他影响因素 ［5］ 。
    
　　1.3 前瞻性队列研究成为新的研究手段  在AGAHLS出现的时期，研究设计大多数是横断面研究，极少有实验研究或是仅用2个测量指标的纵向观察性研究 ［7］ 。当时也有队列研究，但大多数研究是回顾性研究，然而通过回顾得到的青少年期关于生活方式的信息是不可靠的。因此，为得到青少年期某种因素与成年期的某种疾病发生之间的因果关系，就必须进行前瞻性队列研究，同时这个队列必须有一个较大的研究对象和较长的随访时间 ［5］ 。
    
　　2 方法
    
　　2.1 研究设计和研究样本  1977年，在荷兰阿姆斯特丹较大地区的2所初级中学的一、二年级选出632名1961-1965年出生的健康学生，其中女生334人，年龄为（13±0.7/0.8）岁，到2000年研究对象的年龄为（36.5±0.6）岁。这些研究对象被分成2个队列:一个是经多次测量队列（multi-measurement group，MMG），共500人。23a内接受9次重复测量，分别在1977-1980年每年测量1次，1985，1987，1991，1995，2000年分别测量1次;另一个是经2次测量队列（bi-measurement group，BMG），即1977，1996年各测量1次，在有的研究中也作为对照组 ［8-9］ 。有些研究采用自身前后对照的形式，即研究样本在实验前后进行对照，对照组和暴露组是同一对象;还有一些研究采用外对照的形式，用多次测量队列（MMG）和经2次测量队列（BMG）进行对照，如在健康测量和健康信息对青年饮食摄入影响的研究中 ［3］ 。该队列研究的多元纵向设计采用交错的出生队列和横断面对照组来控制混杂因素，包括测量的时间、人群、退出和试验结果 ［10］ 。
    
　　2.2 主要收集的数据  研究对象13～16岁在校期间，主要收集有关人体测量、生理学、心理学的参数，生活方式（体力活动、饮食、吸烟等）和健康参数。成年期又增加动脉硬化和骨质疏松症测量指标 ［7］ 。
    
　　2.2.1 人体测量数据  收集身高、体重、腰围、臀围、皮脂厚度等人体测量指标。用腰围/臀围作为体脂分布的指标 ［5］ 。体质量指数（body mass index，BMI） ［11］ 和左肱二头肌、左肱三头肌、左肩胛下、左髂前上棘4个皮脂厚度的总和 ［12］ ，作为衡量肥胖和全身体脂测量指标。
    
　　2.2.2 生物学指标  测量血清总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油、血红蛋白，用于CHD、代谢综合征的评价指标［13-14］ 。
    
　　2.2.3 生理功能指标  测量最大吸氧量（VO 2 max），用于评估心肺适应能力 ［15］ 。测量收缩压、舒张压、平均动脉压、安静时心率，作为心血管疾病的评价指标。测量动脉的性质，包括右侧股动脉、颈动脉、肱动脉的平均直径（diameter，D）、内径差（△D）、舒张末期内径（即最小内径，DD）、内中膜厚度（intima-media thickness，IMT），用于评价动脉硬化 ［12］ 。
    
　　2.2.4 生活方式  所有受试对象回忆平时饮食的频率、数量和烹调食物的方式，根据《荷兰食物成分表》把所有吃的食物换算成营养素，包括碳水化合物、脂肪、多不饱和脂肪酸（polyun-saturated fatty acids，PUFA）、饱和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）、胆固醇，用来评价饮食;通过结构式访谈，受试对象回忆3个月内花费在体力活动的总时间，测量时间和不同活动的强度结合起来计算整个有利活动分数（代谢等价物/周，metabolic e-quivalent（METs）/week），来评价每天的体力活动情况;通过问卷调查饮酒和吸烟情况 ［7］ 。
    
　　2.2.5 心理因素和社会心理因素参数  应用荷兰人格评定量表（the Dutch personality inventory，DPI）青年版本和成功动机测试（achievement motivation test，AMT）进行人格特征测量，应用每天烦恼量表（everyday problem checklist，EPC）和每天振奋量表（ev-eryday uplift checklist，EUC）评价每天的烦恼和振奋状况，这些作生活态度的评价指标 ［6，16］ 。
    
　　2.2.6 骨骼状况  利用双能X线吸收定量法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测量骨密度（bone mineral density，BMD），利用定量超声（quantitative ultrasound，QUS）测量骨骼质量和骨骼结构 ［4］ 。摄被试者左手X光片，评定骨龄，反映其生物学年龄 ［7］。
    
　　2.3 统计分析  广义（线性）估计方程（generalized estimating e-quation，GEE）可以研究在第1次测量得到的生物学、生活方式、心理参数与TC，HDL-C等指标随时间变化的关系，也可以通过校正随时间变化的自变量（Z）和随时间变化的共变量（X）计算标准回归系数 ［6］ 。在1996年后的动脉硬化和骨质疏松、代谢综合征的研究中，一般采用横断面分析和前瞻性分析相结合的分析方法，采用多元线性回归模型进行统计分析。
    
　　3 主要结果
    
　　3.1 低出生体重与骨骼、脂肪组织和心血管疾病有关  A-GAHLS结果支持当时的假设，低出生体重与低骨矿含量（bone mineral content，BMC）、去脂体重（fat free mass，FFM） ［17］ 相关，但 低出生体重与BMD、肌力无统计学关联 ［18］ ，表明FFM不是出生体重和骨质疏松的中介物，推翻了当时的假设。低出生体重与血压升高、动脉硬化增加有关 ［17］ 。支持心血管疾病胎源性假设。
    
　　3.2 体脂与CVD、动脉硬化相关  中心型体脂分布与动脉硬化相关，体脂的外周分布以及外周瘦体重（lean mass，LM）是动脉的保护因素［8］ 。从青少年期到成年期中心性体脂的增加是代谢综合征发展的关键原因 ［19］ 。高的体脂百分比与低的最大吸氧量、高的总胆固醇、低的高密度脂蛋白胆固醇和高的低密度脂蛋白胆固醇有关 ［20］ 。青少年早期体脂百分比是成年期心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）危险水平的最重要预测指标，青年期的体力活动的量是与除体脂外CVD其他危险指标相关的唯一行为参数 ［21］ 。
    
　　3.3 青少年期不良生活方式对心肺适应、骨质、CVD的影响  饮食不当引起肥胖，肥胖与体脂的增多，可以引起主动脉结构及功能性质的改变，从而诱发动脉硬化 ［13］ 。
   
　　吸烟导致血胆固醇增高、血压升高，引起CVD ［21］ ，心肺功能下降，心率减慢 ［22］ 。近期吸烟和终身吸烟与骨骼结构及弹性退化有关。在成年早期，跟骨比腰椎、臀部、整个身体的骨骼更易受到吸烟的影响 ［4］ 。
   
　　饮酒可以引发胆固醇水平变化。与不饮酒、不吸烟者相比，不吸烟但每周至少饮用100g酒者有更好的HDL水平，吸烟者的HDL水平比饮酒者更低。尽管适量饮酒能引起胆固醇向好的方向发展，但如果在青少年时期饮酒的坏处仍大于好处，因此不应允许青少年饮酒，即使饮酒也不能超过100g/周 ［14］ 。高强度的体力活动与低体脂有关，因此在青少年期坚持体力活动能够早期预防肥胖 ［23］ ，不参加体力活动这一生活方式是CHD的高危险因素 ［24］ 。
   
　　研究结果还显示，禁止吸烟和增加每天的体力活动可以提高肺功能 ［15］ 。
   
　　生活方式影响脂蛋白水平。P:S（也就是PUFA完全摄入量与SFA完全摄入量的比值）与TC呈负相关，胆固醇摄入量的变化与TC的变化呈正相关，碳水化合物的摄入与TC/HDL呈正相关，但是其他饮食参数与HDL无统计学关联;体力活动的纵向变化与HDL变化呈正相关，但每天体力活动与TC或是TC:HDL无统计学关联，吸烟与HDL呈负相关，与TC:HDL呈正相关;但饮酒与HDL呈正相关，与TC:HDL呈负相关。当时也有不少队列，但都缺少对混杂因素的控制，因此这些研究的结果是有争议的。而AGAHLS是唯一得出饮食和每天体力活动参数与脂蛋白水平关联的队列研究 ［7］ 。
    
　　3.4 成年期多种疾病的早期起源  该研究结果表明，青少年每天的体力活动与成年期的CHD有关 ［25］ 。AGAHLS研究支持当时提出的代谢综合征的发病机理，也支持在青少年中，尤其是青少年时期向成年期的过渡阶段进行公共卫生干预可以减少代谢综合征和其并发症（CVD，Ⅱ型糖尿病）的发生 ［19］ 。中心性肥胖（也称腹型肥胖）、体质和生活方式在青年人中是影响代谢综合征的重要因素，对代谢综合征的作用也是相互独立的。因此，青少年可通过减少高能量食物的摄入、增加每天体力活动、适度饮酒等方式减少代谢综合征在成年期的发病率 ［12］。

　　3.5 代谢综合征与主动脉硬化存在相关  AGAHLS近期研究新发现，表面健康的36岁男女的代谢综合征和主动脉硬化存在相关关系 ［26］。
    
　　3.6 青春期快速成熟（rapid maturation）与成年期肥胖的关联  在AGAHLS中，对青春期的生长发育也作了一定的研究工作。研究表明，青春期成熟快的青少年要比13～17岁成熟慢的青少年更容易发生肥胖，青春期快速成熟可能的长期结果是肥胖，因此快速成熟被认为是肥胖发展的危险指标 ［25］ 。也有研究发现，早熟的人（early maturers，EMS）比晚熟的人（late maturers，LMS）每千克体重消耗更少的能量和蛋白质，但是在成年期比晚熟的人更胖、进行习惯的体力活动更少。青春期晚熟的人在能量摄入与较高的体力活动形式的平衡上比早熟更合适［27］ 。
    
　　4 研究启示
    
　　越来越多的研究显示，许多成年期疾病起源于儿童、青少年中晚期，需要早期预防成年期疾病。在诸多早期的影响因素中，最容易干预、结果最有效的是对生活方式的干预。因此，应重视儿童、青少年早期良好生活习惯的养成。
   
　　由于研究初期并没有加入代谢综合征、骨质疏松和动脉硬化的内容，只是后期测量了相关数据，所得出的部分结果如代谢综合征与动脉硬化的关系，不能做为判断其因果关联的依据。
   
　　AGAHLS研究人群从青少年到青壮年，大多数又只是白种人、表面健康的人群，因此样本没有普遍的代表性，得出的结论适用范围较窄，用于老年人、其他种族、高危人群应该谨慎。
    
　　5 参考文献
    
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　　【作者单位】  安徽医科大学儿少卫生与妇幼保健学系，合肥 230032。