青春发动时相提前与终身健康

【关键词】  青春期，早熟；身高；多囊卵巢综合征；癌；青少年保健服务

　　从19世纪末期到20世纪中期，许多国家儿童出现生长加速的长期变化（secular change），青春发动时相明显提前，以至于部分国家开始对女童性早熟的诊断标准进行修改。个体的青春发动时相提前可能会给儿童甚至其成人后带来许多健康问题，如较矮的成人身高和较大的BMI、多囊卵巢综合征、代谢综合征、癌症等。这些无论在个体水平（儿童个体的治疗），还是在群体水平（远期疾病的发病风险、人群的药物试验和环境因素的风险评估）上都有重要意义。

　　1  青春发动时相提前与成人期身高
   
　　在青春发动期前，生长速度随着年龄的增长逐渐下降。这一时期过后，生长速度开始增加，平均22个月后生长突增达到高峰。青春期生长突增不是固定的，而是随青春发动年龄的改变呈反向变化，即随着青春发动年龄的增加，生长速度高峰下降［1］。一些学者用代偿机制来解释：青春发动较早，身高较矮，但青春期身高增长较多；青春发动较迟，在青春期前身高较高，但青春期身高增长较少。然而，这一代偿机制的完整性备受争议。西班牙一项男童研究结果显示，11岁、13岁、15岁进入青春期的男童的最终身高并无差异［2］；而美国一项对早发月经初潮和迟发月经初潮女童的研究表明，月经初潮早发女童早期身高最低，尽管身高突增高，月经初潮后身高增长多，但迟发女童比月经适时的女童成年最终身高高2.6 cm［3］。一些历史数据也显示了未经治疗的真性性早熟会使个体的身高降低（平均身高女性为152 cm，男性为156 cm）。不过，这些数据的代表性不强，因为资料仅来自少数病人，他们的疾病可能比现在的很多病人严重，且这些数据无法解释身高的增加趋势。
   
　　英国一项回顾性研究发现，青春发动时相提前会导致成人期较矮的身材但较大的BMI，相反则会导致成人期较高的身材和较小的BMI［4］。青春发动时相与身材尤其是腿长的关联强度大，腿长也是反映童年期环境和青春期前生长的重要指标。儿童期较高的BMI可能导致青春发动早和随后生长停止的提前，并伴随着瘦组织增长的中断。身体各部分的生长并不平衡，四肢的快速增长先于躯干，四肢的快速增长发生在生长速度高峰年龄之前，而躯干生长则在生长速度高峰年龄之后。青春发动时相提前会引起青春期前生长的减少和长骨干骨骺的提早融合，进而使生长板提早闭合、生长停止，成年期的身材比青春发动较晚者更矮。性早熟往往使儿童处于不能达到其预期身高的风险中，生长板的快速成熟（性激素暴露引起）常引起暂时的直线性加速生长，但是伴随生长板的提前闭合，导致生长提前停止和最终身高比预期成人身高降低［5］。
   
　　以往对小范围人群的研究结果显示，仅仅有肾上腺皮质功能初现早与儿童青春发动时相的明显改变不是呈一致性正相关［6］。但越来越多的研究表明，肾上腺皮质功能初现早，在随访的前几年经常能观察到骨龄的提前和身高增加，然后开始降低，提示肾上腺功能早现对青春发育和最终身高微弱的影响与短暂的加速生长和骨骼成熟有关。
   
　　出生体重正常、青春发动时相提前女童的月经初潮年龄和成人期身高均正常。相比之下，低出生体重、青春发动时相提前女童的月经初潮年龄也提前，成人期身高下降［7］。其他的前瞻性队列研究亦证明此观点，但仍需要进一步开展不同种族的大规模人群研究来加以证实。

　　2  青春发动时相提前与绝经年龄
   
　　月经初潮年龄和绝经年龄可以预测健康和疾病的状况。如初潮年龄每推迟1岁，患乳腺癌的风险将减少5%。但初潮年龄的推迟也可能会对健康产生不良影响，如易骨折和骨密度降低［8］。此外，绝经年龄与患心脏病和骨质疏松症有关，与全死因死亡率也有关［9］。
   
　　世界各国关于自然绝经年龄可能的长期趋势研究报道不尽相同。目前也并无证据显示其长期趋势或长期趋势可能存在［10］。但有研究证明，女性月经初潮早者的绝经年龄亦早［11］，而绝经年龄的提前与心血管疾病、骨质疏松、乳房和生殖系统肿瘤有关［12］。波兰的研究发现，绝经年龄与自我评价的一般健康状况有直接关系。绝经期年龄越小，自我评价健康越差。据报道，自然绝经年龄早的女性可能代表对疾病和老化易感性增加的人群。此外，围绝经期的激素水平变化可能对症状有直接影响，特别是血管舒缩症状和一些特殊疾病的风险［13］。

　　3  青春发动时相提前与多囊卵巢综合征
   
　　女童肾上腺皮质功能初现提前往往提示成人期发生代谢综合征和/或卵巢雄激素过多症/多囊卵巢综合征风险的增加［14］。多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一个复杂的疾病，以不孕、多毛、肥胖、月经失调（如月经稀发、闭经、停止排卵等）为主要特征，常伴双侧卵巢增大及卵泡闭锁，而这些变化使得女童成人后发生疾病的风险增加，即肥胖、2型糖尿病、血脂异常、心血管病（代谢综合征）以及多囊卵巢综合征伴随的不孕及多毛症［15］，其中一些变化（如高胰岛素血症、胰岛素抵抗）在青春发动期显而易见［16-17］。具有这些特点的女童常表现为肥胖（尤其是黑人或西班牙裔），其中30％以上有明显的雄激素过多症。而那些雄激素过多症更加严重的人发生胰岛素抵抗和高胰岛素血症的风险往往最高，即使经过校正BMI后也是如此［18］。肾上腺皮质功能初现提前和肥胖的女童处于发展为PCOS的风险中，尤其在低出生体重儿中更明显［14-15］。

　　4  青春发动时相提前与代谢综合征
   
　　Frontini等［19］研究表明，月经初潮早发（<12岁）与BMI增加、高胰岛素血症、血压升高也有关，但与肾上腺皮质功能初现提前的关联未见报道。Denburg等研究显示，男生肾上腺功能初现提前者发展为代谢综合征和相关的并发症发病风险增加，而Potau等的研究结论正好相反。
   
　　多数人认为，青春发动提前增加代谢综合征风险，或者认为肾上腺皮质功能初现提前/月经初潮早发是成人代谢综合征发病的一个危险因素；然而，另一种解释认为肾上腺皮质功能初现（也许是月经初潮早发）只不过是代谢综合征的另一种临床表现。肾上腺皮质功能初现早的人常常是低出生体重儿，尤其当个体同时出现肾上腺皮质功能初现早和低出生体重时，其成人期的疾病风险增加。Ibáez等提出肾上腺皮质功能初现早可能是胎源性多种内分泌紊乱的儿童期危险因素之一，但是这种观点尚需更多的证据证实。来自法国的一项研究并未发现肾上腺皮质功能初现早与低出生体重或胰岛素抵抗之间存在关联，但该项研究证明了肾上腺皮质功能初现提前是PCOS发生的危险因素之一［20］。

　　5  青春发动时相提前与恶性肿瘤
   
　　青春发动时相提前与癌症的关联机制有多种，长期暴露于性激素可能会增加激素依赖性癌症的发病风险，如女性乳腺癌［21］、卵巢癌［22］及男性前列腺癌［23］。早期肥胖可能会使氧化应激（高血糖、高瘦素、组织中的脂质浓度增加、抗氧化剂不足、自由基的形成增加、内皮细胞中的酶以及慢性炎症）增强，这些氧化应激会增加一系列癌症的患病风险［24］。胰岛功能亢进也可能促进细胞生长，增加结肠癌的患病风险［25］。此外，还有一种可能，即青春发动时相提前人群中，与癌症相关的行为与正常人可能存在差异，包括吸烟与不良饮食习惯，这些因素也影响个体成人期发病风险。

　　5.1  睾丸癌和前列腺癌  在一些西方国家，睾丸癌是青年男子最常见的恶性肿瘤。过去几十年来，白人睾丸癌发病率迅速增加［26］，但存在很大地理差异（如丹麦白人发病率是芬兰的4倍）。流行病学研究表明，睾丸癌症与出生年代存在强关联，即每一代比前一代的风险更大。年龄调整后的睾丸癌发病高峰年龄在25～30岁，在此年龄段后发病风险迅速下降。
   
　　睾丸癌的发病原因现在还不清楚，但是有较强的证据显示，该病起源于胎儿时期，当生精细胞的前体(精原细胞或精母细胞)在发育过程中出现错误时，就可能产生原位癌细胞。这些细胞一直保持静止，延续至婴儿期或青春期后，在促性腺激素介导的信号刺激下开始增殖，形成生殖细胞肿瘤。促性腺激素是形成睾丸癌必不可少的因素。研究也证实，男性睾丸癌伴发促性腺激素分泌不足、性腺功能减退（低促性腺激素分泌）的现象十分罕见。另外，研究发现，95%来自生殖细胞的睾丸癌不是因为缺乏促性腺激素受体，而是取决于在促性腺激素刺激下产生的睾丸生长因子。婴儿期的促性腺激素水平较高，3个月后迅速下降，直到青春期开始，逐渐上升至成人水平。睾丸癌的年龄调整发病率随着促性腺激素的水平而变化，这表明睾丸癌的发生取决于睾丸中促性腺激素的水平。经年龄调整后的睾丸癌发病时间较以前提早也反映了青春发动时相的长期趋势。由此预计，如果青春发动时相的长期趋势继续提前，睾丸癌的高峰发病年龄也将提前。
   
　　Mller等开展的流行病学研究发现，青春发动时相提前与睾丸癌发病风险增加有关。与此相反，加拿大一项以人群为基础的病例对照研究并未发现青春发动时相提前与睾丸癌之间存在明确关联；但Weir等研究证明，青春发育延迟对睾丸癌具有保护作用。在丹麦，Mller等发现，处于青春期的男孩睾丸癌的发病率显著增加，但4岁前不会增加。Wilkinson等报道毛利人非白人的睾丸癌发病率最高，但是青春发动时相却比新西兰白人延迟。以上相互矛盾的结果提示，其他因素如宫内生长受限以及可能出现的各种不利的激素环境，可能是导致毛利人睾丸癌发病率增加的因素。毛利人与白人相比，出生体重较低，且他们的母亲常常肥胖，这些与高雌激素水平相关［27］。
   
　　青春发动时相与睾丸癌的发病高峰年龄有强关联，与其他生殖器官癌症关联仍不明确。澳大利亚一项以人群为基础的病例对照研究显示，雄激素作用延迟（如青春期生长突增延缓）与前列腺癌风险的减少有关［28］。Andersson等报道，首次性交年龄的提前，往往意味着青春发动时相的提前，与前列腺癌发病风险增加有关联。丹麦生长记录资料较完整，有利于开展与青春发动时相以及与之密切相关的生长速度高峰年龄与前列腺癌发病风险的关联研究。

　　5.2  乳腺癌  和睾丸癌一样，乳腺癌可能也起源于生命早期。雌激素对乳腺组织增生和乳腺的发育至关重要。月经初潮早发、绝经期的推迟和首次分娩年龄较晚时，个体雌激素水平都比较高，而雌激素是乳腺癌已知的危险因素。早期环境暴露于类雌激素，如双酚丙烷［29］、二噁英［30］和多环芳烃［31］可能都与乳房早期发育有关，因此会使快速增长的乳腺组织面临发病危险。与早发月经初潮有关的化学物质如多溴联苯［32］和二氯二苯二氯乙烯［33］亦备受关注。
   
　　青春期是乳腺导管形态发育的关键时期，就将来发生癌症的风险来说，该时期可能是发育中的乳腺易受损的窗口期。处于激素水平不断变化的青春期女童暴露于致癌物质时，因为乳房上皮细胞对早期损伤和突变的易感而可能面临癌变高风险。另外，遗传因素和环境应激源可能影响乳腺损伤的修复。美国国家毒理学规划处（National Toxicology Program）进行的啮齿类动物测定提出，有40种以上的化学品可能导致乳腺癌(不包括发育暴露)［34］。青春发动前期吸烟也可能与未来乳腺癌发病风险有关。此外，乳房开始发育与初次排卵年龄之间的间隔可能受遗传和环境因素的双重影响，可能与成人乳腺癌发病风险特点有关［35］。
   
　　有毒理学试验表明，在不同时期给予内分泌失调药物，受试动物的乳腺和激素水平将产生不同的效应［36］。此外，需要研究的是人体测量指标与营养因素对乳腺发育的影响。近年来的研究结果表明，体型、体重及肥胖的暂时改变可能影响女生的性成熟年龄。肥胖与循环系统中雌激素及其他激素有关。
   
　　生长发育是一个连续的过程。因此，个体早期发育异常、青春发动时相提前与成人期健康三者之间密切相关。青春发动时相的长期趋势与早期发育异常的关系往往预示成人期可能发生多种不良健康问题，如与内分泌相关的癌症和代谢综合征。因此，关注青春发动时相的长期趋势和个体青春发动时相提前对健康的不良影响，加强对人群监测、化学筛查和毒理学试验，有利于推动学者对青春发动时相提前与健康关系及其潜在机制的研究。

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作者单位：安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，合肥230032。