老年性抑郁和血管性疾病关系的机制研究

    Post等在1972年就观察到许多老年性抑郁的病人血管性疾病的发生率比无抑郁者高，这引起了人们对二者关系探讨的极大兴趣。1997年Alexopoulos等［1］提出了血管性抑郁的概念，因与DSM-Ⅳ中血管性痴呆的诊断相一致，这一观点得到了许多人的响应。越来越多的研究从临床观察，脑影像技术和神经病理生理角度对二者的关系机制进行了探讨，提出了许多假说。现综述如下。

　　1  抑郁是血管性疾病直接后果

　　血管性疾病特别是脑血管疾病可引起抑郁，血管性疾病是抑郁的病因，此观点可有以下几个方面的得到支持：

　　11  脑影像技术  由于脑血管疾病导致的血栓栓塞和供血不足，大脑皮层下组织损害，特别是发生的抑郁敏感区，如FSC和海马的损害，这些部位的病变可能是引起抑郁的直接原因。与血管性疾病密切相关的WMH，特别是发生在白质深处和基底节处的WMH（他们可能会损害FSC），与抑郁的发生也密切相关。Thomas等［2］分别对20例至少有过一次抑郁发作的病人和20例无抑郁发作病人进行了尸检，发现抑郁病人的前额叶皮层的背外侧有较多的白质信号增强区（WMH），并且由于缺血造成的损害的比率在抑郁症病人中有所增加，但在WMH的数量和分布上没有发现差别。Alexopoulos［3］还发现纹状体-苍白球-丘脑-皮层通路的损害，也会使抑郁的发生率增加。

　　12  细胞因子调节模式学说  该学说认为，动脉粥样硬化缺血，促使了一些炎症介质如血浆白细胞介素-6（IL-6）、Ⅰ-CAM-1、VCAM-1、TNF-α和PGE2的释放，这些介质长期对中枢单胺神经递质系统的刺激产生一定的毒性［4］，致使其功能下降，导致了抑郁的发生。Musselman［5］等研究发现，与对照组相比，成年抑郁症病人血浆白细胞介素-6（IL-6）水平明显增高。在前额叶背外侧皮质，也发现了因缺血而释放的炎症介质如细胞间黏附因子的过度表达。Thomas［6］等对老年性抑郁病人的尸检发现不论是Ⅰ-CAM-1还是VCAM-1在脑内特别是前额叶背外侧皮质都显著增加。目前还缺少对老年性抑郁病人的TNF-α和PGE2血浆水平的研究。

　　13  临床流行病学研究  许多血管性疾病，特别是额叶和FSC区发生卒中，抑郁的发生率很高。Robinson等［7］对103例卒中发作时的病人进行检查，发现27%的病人符合抑郁症的诊断。Burvill等［8］用DSM-Ⅲ澳大利亚的249例卒中生存病人和相匹配的106例健康老年人进行了评定，发现卒中4个月以后，有23%的卒中生存病人符合DSM-Ⅲ得抑郁的诊断标准，而对照组只有8%。卒中后抑郁的发病率明显增加，提示血管性疾病可能促使了抑郁的发生。

　　2  抑郁是血管性疾病发病的一个独立危险因素

　　研究发现，抑郁是血管性疾病的一个独立危险因素，抑郁的严重程度和血管性疾病成正相关，其可能机制如下：

　　21  神经内分泌改变  抑郁症病人神经内分泌有明显改变，未服用药物的抑郁症病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能亢进，脑脊液中CRF的浓度增高，且不能被地塞米松抑制，下丘脑的CRF神经元数量增多。而下丘脑-垂体-肾上腺轴障碍也与心脏性疾病有关，皮质类固醇增高会导致高胆固醇血症，高甘油三酯血症，高血压，并且对血管内皮细胞也有影响，更有趣的事，糖皮质激素分泌过多会引起海马细胞的死亡［9］，这点或许可以解释为什么老年血管性抑郁的病人容易出现认知功能损害和痴呆。因此，抑郁症的下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能异常所致高皮质醇激素水平是抑郁作为血管性疾病的独立危险因素可能机制。

　　22  心率的改变  与无抑郁者相比，有抑郁症状的冠心病（CAD）病人心率明显降低［10］，这可能与交感和副交感神经活动失衡有关，这样病人就比较容易出现心律失常，以及低血压。前者可能与有抑郁症状的CAD病人死亡率增加有关，而后者可能会导致脑缺血，引起脑组织，特别是白质的改变。这可能是血管性抑郁的一个重要原因，但遗憾的事，这一点很长时间没有得到人们的重视。

　　23  抗抑郁药物的应用  抗抑郁药物本身会导致心脏问题的发生。三环类抗抑郁药物，以及在某种程度上SSRIs类药物本身对心脏都有一定的毒性。并且，药物还会改变动脉内皮细胞的功能［11］及引起胰岛素抵抗［12］，这些都促进了心血管病的发生。

　　24  慢性炎症介质的影响  Ladwig等［13］发现，在肥胖抑郁病人中，抑郁可以影响慢性炎症介质如（CRP）的血浆水平，它会引起缺血，一旦发动就会持续长期存在，抑郁可能通过这一机制对心血管疾病产生影响。并人们还发现，抑郁病人出现血小板功能亢进，凝血功能异常以及炎性细胞因子增加，这些都会对血管性疾病的发生有一定的影响。

　　3  抑郁和血管性疾病具有共同的病理生理学基础

　　31  血小板聚集性和内皮功能  人们早就认识到血清素神经递质功能障碍是抑郁症的主要发病机制。除了参与神经递质以外，由血小板释放血清素还可引起血小板的聚集和血管收缩。血清素在抑郁和凝血酶原中的双重作用支持血清素调停的血小板的活性作为抑郁和血管性疾病共同的病理生理学机制的观点［14］。事实上，人们也发现不论是有无缺血性心脏疾病，抑郁病人都存在血小板活性增高的现象。血清素调停的血小板活动增强也可通过因血小板活性增强而引发的凝血酶原的作用导致动脉硬化的发展，有趣的是，抗抑郁治疗可抵消凝血酶原的这种作用。抑郁症也与内皮功能异常有关，阴性情感症状的出现预示了颈动脉中内膜增厚的高血压病人出现心血管疾病的机率很高。最近发现［15］，在对年龄，性别和血管危险因素进行匹配以后，仍发现因缺血而导致的冠状动脉扩张的程度在抑郁症病人中要比无抑郁症中明显的多。这种内皮功能的改变与血清中的重要的黏附因子如Ⅰ-CAM-1和MCP-1的水平增加有关，提示抑郁与动脉粥样硬化倾向有关。

　　32  必需氨基酸的潜在作用  必须氨基酸摄入减少导致的代谢异常常被认为是血管性疾病和抑郁发病的共同基础。ω-3脂肪酸是人体的一种必需氨基酸，摄入过少会导致代谢异常，引起心血管疾病和抑郁症。最近对抑郁症病人的研究表明［16］，抑郁症的血浆和红细胞膜ω-3脂肪酸（特别是EPA）的浓度降低。结果使ω-3/ω-6不饱和脂肪酸的比例发生改变，ω-6不饱和脂肪酸的浓度增加。ω-3脂肪酸具有升高HDL和降低甘油三酯的功能，因此对血管有保护作用。血浆中ω-3脂肪酸浓度的降低会增加心血管病的发病率。磷脂是神经元细胞膜的主要组成部分，在神经递质（如5-HT，多巴胺，乙酰胆碱）转换中也起着重要的作用。ω-3脂肪酸摄入的减少或其在脑中新陈代谢的改变，都会影响神经递质的通路，而这些神经递质与抑郁症的发病密切相关。另一方面，一些ω-6脂肪酸如arachidonic acid［AA］是前列腺素和凝血垩烷A2的前体，二者是炎症介质［17］。是否omega-3/omega-6比率的改变会与炎症介质和细胞黏附因子（例如Ⅰ-CAM和VCAM）的过度表达有关，还需要进一步的阐述。

　　33  抑郁的神经学基础和与血管危险因素的潜在联系  最近研究表明，抗抑郁药物和ECT通过神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BNDF）浓度升高的细胞内机制发挥作用。几项研究表明，急性和慢性应激可降低脑皮质神经元的BNDF水平，而抗抑郁药物的长期应用可提高其浓度并且使这些脑神经元的树突增加［18］。并且，动物实验表明，BNDF浓度降低，会导致动物出现焦虑样症状，胰岛素抵抗，甘油三酯和胆固醇水平增高。具有WMH的老年抑郁症病人对抗抑郁治疗的反应差［19］，表明皮质下缺血性的损害增加了抗抑郁药物治疗情感性症状的难度。在抗抑郁治疗的过程中加用钙通道阻滞剂会减轻血管性抑郁的抑郁症状及降低疾病的复发率，这些结论可从功能性神经解剖学的水平上来解释，因为钙通道阻滞剂有明显的扩血管作用，可改善缺血。然而，这些结果还可以从细胞水平上来解释，因为钙通道阻滞剂对神经元受体（如5-HT2和α1受体）的信号转化和神经元胶质细胞的联系有直接的影响。

　　各项研究都表明，抑郁和血管性疾病明显相关，特别是在老年病人中，抑郁和血管性疾病共病的现象更常见。目前，对二者之间关系的机制还不清楚，各项研究仍处于假说阶段，但人们对抑郁和血管性疾病影响是双向的逐渐达到共识，具体的机制进一步探讨将会有利于老年抑郁和血管性疾病治疗。

　　参考文献

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　　作者单位：410011  中南大学湘雅二院精神卫生研究所（房茂胜  李乐华）  山东省济宁市精神病防治院（叶  萌）