丁螺环酮的精神科应用

    苯二氮芷卓类药物抗焦虑效果快，但易成瘾；丁螺环酮抗焦虑效果慢，但不易成瘾。本文拟对丁螺环酮的精神科应用进展做一讲座。

　　1  抗焦虑

　　11  机制  应激增加促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平，通过激动盐皮质激素受体而降低5-HT1A受体密度和mRNA水平，当5-HT1A受体密度降低后，γ-氨基丁酸的α1和α2受体亚单位向下调节，对应激的阈值降低，易感焦虑［1］。丁螺环酮激动海马和杏仁核突触后膜的5-HT1A受体，抗焦虑［1］。如果5-HT1A受体很少，丁螺环酮无可激动，则抗焦虑效果较差。

　　12  疗效  临床试验表明，丁螺环酮15~30mg/d治疗4周，对广泛性焦虑症的疗效与苯二氮芷卓类药物类似，有效率达50%~70%。对未用过苯二氮芷卓类药物的焦虑症病人，丁螺环酮的疗效与安定相似。对已用过苯二氮芷卓类药物的焦虑症病人，丁螺环酮的疗效与安定相似。对已用过苯二氮芷卓类药物的焦虑症病人，丁螺环酮的疗效不如安定。丁螺环酮的起效速度比苯二氮芷卓类药物慢，约需2周以上［2］，故丁螺环酮不是急性焦虑的首选药物。

　　13  广泛性发育障碍的焦虑和激越  对22例6~7岁的广泛性发育障碍儿童用丁螺环酮治疗，渐增至15~45mg/d，治疗2~3周时，多数患儿的焦虑、激越和情感暴发显著改善。

　　2  抗抑郁

　　21  机制  当5-HT1A受体功能低下、5-HT2受体功能亢进及去甲肾上腺素（NE）能低下时，可引起抑郁症。当丁螺环酮剂量较高时，通过激动突触后膜上的5-HT1A受体而引起5-HT2受体向下调节（即受体数量减少），并增加NE能，抗抑郁。

　　22  有效  Pickels等对155例伴明显焦虑的门诊抑郁病人用丁螺环酮治疗，70%的中度或显著改善，对抑郁的核心症状效果比安慰剂好。Cohn对336例伴抑郁的焦虑症病人研究发现，丁螺环酮对焦虑的疗效与二钾氯氮芷卓（Chlorazepate）相似，对抑郁的疗效则优于二钾氯氮芷卓。

　　23  无效  也有人认为，丁螺环酮缺乏抗抑郁效应［2］。对选择性五羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗6周无效的102例病人，添加丁螺环酮10~30mg，2次/d或安慰剂，丁螺环酮治疗1周的改善率比安慰剂为高（11%：4%，P=003）；但到6周时，两组的改善率无显著差异（31%：31%）。

　　3  抗冲动

　　31  强迫症  强迫是一种冲动性观念反复萦绕在脑际。强迫症的5-HT能低下，丁螺环酮通过激动突触后膜上的5-HT1A受体而改善强迫。但临床结果不大一致，Pato等报告单用丁螺环酮治疗强迫症，其效果与氯丙咪嗪相当；Markoritz发现丁螺环酮联合氟西汀治疗强迫症，其效果优于单用氟西汀；个案报告单用丁螺环酮可加重强迫。看来，丁螺环酮可作为一种辅助治疗，对伴广泛性焦虑的强迫症病人有益。

　　32  冲动性攻击  冲动性攻击是一种冲动性行为。中枢5-HT1A受体敏感性下降可致冲动性攻击；丁螺环酮激动突触后膜上的5-HT1A受体，抑制攻击行为。Gedye报道，丁螺环酮10~20mg/d治疗1例精神发育迟滞病人的反复发作性攻击行为，效果明显。
　　
　　4  物质依赖

　　41  酒精滥用  短期使用酒精可增加5-HT释放，抗焦虑；长期使用酒精则耗竭5-HT，致抑郁。丁螺环酮激动突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，衰减5-HT2A受体功能，抗焦虑；激动突触后膜上的5-HT1A受体，抗抑郁，从而减少酒精滥用。

　　丁螺环酮经肝脏代谢为1-（2-密啶）哌嗪。后者能升高3-甲氧基-4-羟基-苯乙二醇（MHPG)水平，MHPG阻断α受体，引起镇静效应，也可减少酒精摄入。Tollefson等用丁螺环酮治疗12周，伴广泛性焦虑症的酒精滥用病人不但缓解焦虑，而且减少酒精摄入量。

　　42  吸烟  丁螺环酮通过激动突触前膜上的5-HT1A受体而抑制5-HT释放，衰减突触后膜上的5-HT2A受体功能，抗焦虑；通过增加NE能而引起轻度振奋（提高警觉性，改善注意力）。故可替代尼古丁的抗焦虑和轻度振奋效应，从而替代吸烟。4个安慰剂对照研究发现，丁螺环酮治疗1个月时比安慰剂明显改善戒烟症状，但到3个月和1年时效果不再明显。

　　5  其它

　　51  迟发性运动障碍  翟金国给32例迟发性运动障碍病人服丁螺环酮，渐增至10~15mg/d，治疗8周发现：19例（59%）缓解，7例（22%）减轻，6例（19%）无效。

　　52  性功能障碍  选择性五羟色胺回收抑制剂（SSRIs）增加5-HT水平，通过激动5-HT2受体而抑制性欲、性唤醒、射精和性乐高潮，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。5-HT1A与5-HT2受体功能相互拮抗，丁螺环酮15~30mg/d通过激动5-HT1A受体而抑制了5-HT2A受体功能，从而改善SSRIs引起的性功能障碍，如射精延迟和快感缺失。

　　6  不良反应

　　61  抗α受体效应  丁螺环酮经肝代谢为1-（2-嘧啶）哌嗪，后者升高MHPG水平，而MHPG阻断α受体，引起镇静（10%）和头晕（66%），其中镇静为丁螺环酮的拟NE能所抵消，故镇静水平与安慰剂相似，因缺乏镇静，故对伴睡眠障碍的焦虑症效果较差。

　　62  抗5-HT能效应  ①头痛：丁螺环酮激动突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，恶化由缓激肽引起的脑血管无菌性炎症，致头痛。②增加嗜可卡因性：丁螺环酮通过激动5-HT神经元突触前膜上的5-HT1A受体而抑制5-HT释放，导致额叶皮质多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体功能抑制，多巴胺脱抑制性释放增加，依次激动皮质-伏膈核谷氨酸能通路和伏膈核-苍白球腹侧部谷氨酸能通路，而激动后一通路可促进可卡因的自我服用［3］。

　　63  拟儿茶酚胺能效应  包括NE和多巴胺。丁螺环酮拟NE能，引起失眠（4%）、头痛（5%）、口干、恶心［2］、厌食和便秘。丁螺环酮尚有轻微拟多巴受D2受体效应，可引起胃肠功能紊乱，如恶心（6%）。

　　7  比苯二氮芷卓类药物

　　71  肌肉松弛效应  苯二氮芷卓类药物拟γ-氨基丁酸能，有抗痉挛和肌肉松弛作用；而丁螺环酮无γ-氨基丁酸能，故无抗痉挛和肌肉松弛作用［2］。

　　72  驾驶技能  苯二氮芷卓类药物激动γ-氨基丁酸能，可抑制警觉、记忆和精神运动性速度，损害驾驶技能；而丁螺环酮不激动γ-氨基丁酸能，故不抑制警觉、记忆和精神运动性速度［2］，不损害驾驶技能，并通过抗焦虑而改善驾驶技能。

　　73  撤药综合征  苯二氮芷卓类药物激动苯二氮芷卓类药物/γ-氨基丁酸受体复合物，长期使用导致该复合物适应性向下调节，突然停药可引起反跳和撤药综合征；长期（6个月）用丁螺环酮不激动该复合物，故无反跳和撤药综合征［2］。

　　74  滥用  安定和阿普唑仑可引起快感，进而引发滥用；丁螺环酮不引起快感，故不大可能引发滥用。

　　8  药动学和剂量

　　81  药动学  口服吸收快而完全，05~1小时达峰浓度，生物利用度仅4%，食物可降低其生物利用度。90%以上的经肝代谢，其中代谢物5-羟基丁螺环酮有抗焦虑活性。无肝药酶诱导作用，故与其他药物很少相互作用，联合用药较安全。65%的经肾脏排泄，其余经粪排泄。

　　半衰期为2小时，由于半衰期短，故即使用于老人，也不会发生蓄积，但仍需减量使用。由于半衰期短，需规则服药，长期治疗倾向依从性差，难以维持足够的血药浓度，从而衰减抗焦虑疗效［2］。

　　82  剂量  丁螺环酮起始量5mg，3次/d，7天后升至20~30mg/d，作为抗焦虑药物，可用到20~30mg/d，疗程1月；作为抗抑郁药，可用到45mg/d，疗程2个月。长期大量用药后，即使突然撤药，也不会引起明显不良反应，但还是以缓慢撤药为妥。

　　参考文献

　　1  Charney DS.Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability implications for successful adaptation to extreme stress.Am J Psychiatry,2004,161(2):195～216.

　　2  Gorman JM.Treating generalized anxiety disorder.J Clin Psychiatry,2003,64（Suppl,2）:24～29.

　　3  Gamberino WC,Gold MS.Neurobiology of tobacco smoking and other addictive disorders.Psychiat Clin North Am,1999,22(2):301～312.

　　作者单位：210029  南京医科大学附属脑科医院（汪春运）467013河南煤炭卫生学校附属医院（余琳）