前体药物应用于透皮给药的研究进展

　　【摘要】 目的 综述前体药物应用于透皮给药的研究进展。方法 查阅国内外透皮给药研究中前体药物应用的相关文献。结果 前体药物能够改变原药的某些理化性质，使其更好地透过皮肤，并可在透皮过程中分解成原形药物。结论 前体药物应用是改善药物透皮吸收特性的一种很有前途的方法。 

　　透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems，TDDS）是指药物以一定的速度通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环到达作用部位产生疗效的一类制剂。TDDS可以避免口服给药引起的胃肠道刺激及肝脏首过效应，使药物以更稳定地速度直接进入血流，有利于保持血药浓度的恒定，而且能随时中断治疗，提高了病人用药的顺应性和安全性。但对大多数药物来说，由于它们理化性质的限制，在很大程度上阻碍了透皮给药系统的应用。因此，对一些药物结构进行化学修饰，制成具有生物可逆性形式的前体药物，从而通过改变药物的某些理化性质来使药物更好地透皮吸收。本文简要综述透皮给药研究中前体药物应用的进展。

　　1 前体药物的设计

    为了增加药物通过皮肤的速率，可对药物结构进行化学修饰，制成前体药物。亲水性药物制成脂溶性大的前体药物可增加在角质层内溶解度，强亲脂性的药物引入亲水性基团有利于从角质层向水性的活性皮肤组织分配，因此设计前体药物的主要目标是引入既可增加亲水性、又能增加亲脂性的功能基团 ［1］  。理想的前体药物应不引起皮肤的损伤和刺激，不影响皮肤的正常生理和生化，其在皮肤内的生物转化率等于透皮速率。由于大多数酶对药物的代谢有比较专一的结构要求，因此可以利用该性质设计出符合要求的理想前体药物，从而在透皮过程中通过酶的作用富集或选择性吸收其中有用的异构体。

　　2 前体药物的应用

    2.1 普萘洛尔 普萘洛尔（Propranolol，PL）是一种临床常用的β受体阻滞剂，口服给药生物利用度低且不稳定，透皮给药是其很有前途的一种给药方式。Ahmed等 ［2］  将普萘洛尔己酰化后（caproyl-PL），利用无毛小鼠的完整皮肤、胶带剥离皮肤及经氟磷酸二异丙酯（DFP）处理皮肤进行体外透皮实验，所有前体药物的渗透系数均增加，其中R-普萘洛尔己酰酯的渗透系数提高了52倍，而且都表现出极高的立体选择性水解（R>S），但经DFP处理过的皮肤则没有立体选择性水解。亲脂性前体药物比原形药物容易透过角质层，而原形药物则比前体药物容易透过活性表皮。与S-前体药物不同，R-前体药物在表皮中几乎全部转化为原形药物，且易于透过真皮层，从而导致立体选择性渗透。Ahmed等 ［3］  还报道了10种普萘洛尔前体药物在无毛小鼠皮肤、肝脏及血浆中水解的立体选择性特征及酯酶代谢性质，发现皮肤比肝脏和血浆显示出非常高的立体选择性水解特征，皮肤酯酶对普萘洛尔前体药物水解的机制类似于血浆酯酶。Udata等 ［4］  利用手性修饰基因2-苯基丁酸和普萘洛尔生成四种异构体（1S2S、1S2R、1R2S、1R2R），发现前体药物是通过提高它们的脂溶性来提高药物的经皮渗透速率，经皮渗透速率为1S1S>1R2S>1S2R>1R2R>R≈S，其中1S2S的经皮渗透速率提高了30倍，而前体药物在皮肤中的水解速率为1S2R>1R2R>1R2S>1S2S，提示在该类前体药物中第二个手性碳原子的构型对水解的影响较大。

    2.2 非甾体抗炎解热镇痛药 非甾体抗炎解热镇痛药物（NSAIDS）是临床最常用的一类药物，口服给药易引起消化道溃疡和出血，因此有关它们经皮给药的研究一直受到人们的重视，特别适于局部炎症的疼痛的治疗。Rautio等 ［5］  合成了酮洛芬（Ketoprofen，KP）和萘普生（Naprofen，NP）的一系列酰氧基烷基酯前体药物（acyloxyalkyl-KP，acyloxyalkyl-NP），它们的脂溶性都比原形药物有所提高，但水溶性也明显降低。在pH7.4的缓冲液中前体药物比较稳定，在80%人血浆和人皮肤组织匀浆中酮洛芬前体药物的半衰期分别为4～44min和13～403min，而萘普生前体药物在80%人血浆和人皮肤组织匀浆中的半衰期分别为9～137min和30～158min，说明前体药物在经皮渗透中可水解成原形药物。由于前体药物的水溶性过低，因此除其中水溶性最高的乙酰乙二醇酯（NP-CH 2 CH 2 OCOCH 3 ）的经皮渗透速率略有提高外，其余几种前体药物的渗透速率都很低。Bonina等 ［6］  利用聚氧乙烯乙二醇合成了酮洛芬、萘普生和双氯芬酸（Diclofenac，DC）的一系列聚氧乙烯酯前体药物（polyˉoxyethylene-KP，polyoxyethylene-NP，polyoxyethylene-DC），所有这些前体药物均具有较好的水溶性和快速的酶水解速度，且不受聚氧乙烯链长影响。与原形药物相比，部分前体药物经离体人皮渗透的速率明显增加，说明聚氧乙烯乙二醇是合成酮洛芬、萘普生及双氯芬酸前体药物的合适反应物。Thorsteinsson等 ［7］  合成了萘普生的二酰甘油酯（diacyl glyceryl-NP）前体药物，它们在中性缓冲液中比较稳定，但在人血浆和无毛小鼠皮肤组织匀浆中迅速降解释出萘普生。体外渗透实验发现它们不能透过无毛小鼠皮肤，但皮肤吸收量可增加100倍，这是由于前体药物的亲脂性增加所致，而皮肤内前体药物水解释出NP很慢，因此这种类型前体药物可用于控制药物释放。此外，我们实验室合成了酮洛芬的一系列烷基酯前体药物，它们在经皮渗透过程及皮肤细胞匀浆中都能够被快速代谢成酮洛芬，但以R-酮洛芬为主，这是由于皮肤酯酶选择性水解R-酮洛芬烷基酯所造成。

    2.3 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是临床常用的抗肿瘤药物，已被广泛用于某些皮肤病的治疗，但其亲脂性很低，难以透过角质层，在皮肤局部给药时达不到有效的治疗浓度，因此有不少研究者对5-FU进行化学结构修饰以提高药物的亲脂性，如在5-FU的1-位氮原子上引入烷酰基、烷酰甲氧基等修饰基团。Quigley等 ［8］  研究发现5-FU系列前体药物的各种理化性质都与一级连通度指数（first-order connectivity index）有关，而一级连通度指数与实验中分配系数logP值（n=16）有关。分子模型研究提供了所有前体药物的分子面积和体积数据，回归方程显示拓扑指数和分子面积及体积之间存在很好的线性关系。

　　2.4 纳曲酮 纳曲酮（Naltrexone，NTX）是一种阿片受体拮抗剂，临床主要用于麻醉药依赖和酒精中毒的治疗，口服给药生物利用度仅为5%～40%，且可引起剂量相关的肝脏    损伤，经皮给药由于使用较低的剂量而避免了这些与肝脏 相关的问题，因此有关NTX经皮给药的研究具有重要意义。Stinchcomb等 ［9］  合成了6种纳曲酮烷基酯前体药物，包括乙酸酯（acetate-NTX）、丙酸酯（propionate-NTX）、丁酸酯（butyrate-NTX）、戊酸酯（valerate-NTX）、己酸酯（hexanoate-NTX）和庚酸酯（heptanoate-NTX），采用流通扩散池测定它们透过离体人皮的速率。前体药物的透皮过程中几乎完全水解，主要以原形药物纳曲酮出现在接受液中。饱和前体药物溶液的渗透速率大约是纳曲酮本身渗透速率的2～7倍，且残留于皮肤中的药量也比纳曲酮本身渗透时的残留量明显多。

    2.5 TU-2100 TU2100是一种由具有抗痤疮作用的壬二酸与水杨酸乙酯形成的新抗痤疮前体药物，可用于治疗痤疮及脂溢性皮炎。Sintov等 ［10］  研究了该药经在体和离体豚鼠皮肤的吸收和代谢，发现3%和10%的本品凝胶透过离体皮肤的渗透速率相近，但使用24h后，3%凝胶吸收进皮肤组织和透过皮肤进入接受液的总量为（271.7±30.7）μg/cm 2 ，而10%凝胶为（779.4±98.5）μg/cm 2 。10%凝胶比3%凝胶透皮过程中降解产生水杨酸乙酯的量多，但3%凝胶的透过药物中代谢物比例比10%凝胶的高2倍，且在体皮肤的代谢能力显著高于离体皮肤。

    3 结论

　　除以上提到的几种药物以外，还有许多药物被合成前体药物用于透皮给药的研究，如尼古丁、睾酮、纳布啡、阿昔洛韦及5-碘-2′-脱氧尿苷等。从目前的研究来看，前体药物应用于透皮给药还处于初步阶段，大多数研究仅限于体外透皮试验等前期工作。在前体药物设计中常用的修饰基团有烷酰氧甲基、烷基、胺、醇及羧酸的酰化等。由于皮肤的结构属于脂质-蛋白质双层结构，因此所设计的前体药物必须具有合适的脂溶性与水溶性。此外，皮肤酶系统对透皮过程中前体药物的代谢特点和机制等研究还远远不够深入。因此，前体药物应用于透皮给药的研究中还有很多工作有待进一步开展。

　　参考文献

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    3 Ahmed S，Imai T，Yoshigae Y，et al.Stereospecific activity and nature of metabolizing esterases for propranolol prodrug in hairless mouse skin，liver and plasma.Life Sci，1997，61（19）:1879.

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    6 Bonina FP，Puglia C，Barbuzzi T，et al.In vitro and in vivo evaluation of polyoxyethylene esters as dermal prodrugs of ketoprofen，anproxen and diclofenac.Eur J Pharm Sci，2001，14（2）:123.

    7 Thorsteinsson T，Masson M，Loftsson T，et al.Diacyl glyceryl ester proˉdrugs for slow release in the skin:synthesis and in vitro degradation and absorption studies for naproxen derivatives.Pharmazie，1999，54（11）:831.8 Quigley JM，Lloyd DG.A topological study of prodrugs of5-fluoˉrouracil.Int J Pharm，2002，231:241.

    9 Stinchcomb AL，Swaan PW，Ekabo O，et al.Straight-chain naltrexone esters prodrugs:diffusion and concurrent esterase biotransformation in human skin.J Pharm Sci，2002，91（12）:2571.

　　10 Sintov AC，Behar-Canetti C，Friedman Y，et al.Percutaneous penetraˉtion and skin metabolism of ethylsalicylate-containing agent，TU-2100:in-vitro and in-vivo evaluation in guinea pigs.J Control Reˉlease，2002，79（1-3）:113.

　　作者单位:200433上海第二军医大学长海医院药学部 

    （收稿日期:2004-03-09） （编辑李 木）