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【摘要】 目的 分析我院从1999～2002年共119例抗结核药致老年患者肝损害的表现，指导临床医生合理选用抗结核药物。方法 初治、复治痰浓缩找抗酸杆菌阳性及糖尿病患者用2HRZE/4HR方案，初治、复治痰浓缩找抗酸杆菌阴性用9HRE方案，治疗前、中、后检测肝功能。结果 谷丙转氨酶80～1687U/L，其中107例经加用保肝药物及更改抗结核治疗方案后能完成治疗，余12例不能使用抗结核药物。结论 在抗结核治疗前应检测乙肝二对半及丙肝抗体，询问病史、年龄、营养状况对患者作一正确评估，制订合理的治疗方案。
关键词 抗结核药 老年 肝损害
近年来肺结核病的发病率呈明显上升趋势，并且耐药性结核杆菌感染亦相当常见致使抗结核药物的联合应用已成为基本的治疗方案。目前常用的抗结核药物大多对肝脏有一定程度的毒性作用。尤其是当多种抗结核药物联合应用时，肝损害的表现更明显。在结核治疗过程中出现肝功能损害不仅让患者增加了经济负担，同时给患者带来了痛苦，严重时可出现肝功能衰竭甚至危及生命。因此可能中断治疗而影响抗结核治疗的效果。对于此类患者我们观察了119例现分析报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 119例病例年龄60～82岁，男81例，女38例，其中营养不良者45例，饮酒时间>10年者37例，乙肝表面抗原阳性或丙肝抗体阳性者54例，合并有糖尿病者31例，有肾功能不全者36例。所有患者治疗前检验肝功能均正常。
1.2 抗结核治疗方案 119例均用卫生防疫司审定的《全国结核病防治手册》常规用药:异烟肼0.3g，每日1次;利福平0.45g，每日1次;乙胺丁醇0.75g，每日1次;吡嗪酰胺0.5g，每日1次;利福喷丁0.45g，每周2次。初治、复治痰浓缩找抗酸杆菌阳性及糖尿病患者用2HRZE/4HR方案，初治、复治痰浓缩找抗酸杆菌阴性用9HRE方案。
1.3 肝损害出现的时间与疗程的关系 疗程1周19例，1～2周31例，3～4周38例，5～8周26例，>8周5例。
1.4 症状与肝功能检查 患者治疗过程中出现食欲减退、乏力、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、黄疸等消化道症状，肝功能检查显示谷丙转氨酶80～1687U/L、总胆红素升高者53例。
1.5 治疗与转归 出现肝功能损害后（谷丙转氨酶80～200U/L时）停用吡嗪酰胺改利福平为利福喷丁并加用凯西莱、西利宾胺保肝治疗，绝大多数患者肝功能恢复正常，少数患者胆红素持续升高及谷丙转氨酶>200U/L停用所有抗结核药物并加古拉丁、甘利欣保肝治疗，待肝功能恢复正常后更换治疗方案，但仍有12例患者不能应用抗结核药物。
2 讨论
抗结核药物引起肝功能损害的机制目前尚不清楚 ［1，2］ ，主要有:（1）药物或代谢产物的肝细胞毒性造成肝细胞的直接损害引起肝细胞坏死、脂肪变性如异烟肼引起的药物性肝炎;（2）药物本体及代谢产物干扰或阻断肝细胞某种重要代谢途径或胆汁的排泄功能，间接引起肝细胞损伤如利福平、吡嗪酰胺引起的肝细胞变性坏死;（3）原有肝脏疾病时药物代谢异常，影响了药物的代谢与清除;（4）药物间的相互作用，可因相互竞争肝微粒体酶的作用位点，而影响药物的代谢过程;（5）患者年龄大肝脏解毒功能减退和肾脏的排泄功能下降，使药物原形及代谢产物在体内存留时间长;（6）肝脏对药物本体及代谢产物的过敏引起肝细胞的肿胀、变性、坏死。因此药物的肝损害有着相互的关系，同一种药物可以有不同机制诱导肝损害，不同的药物又可因相同的机制而造成肝损害。
乙肝表面抗原阳性及丙肝抗体阳性有资料报道 ［3］ 不论肝功能正常与否患者均有不同程度的病理损害，目前认为慢性肝炎及肝炎病毒携带增加了肝损害的发生，肺结核患者乙肝表面抗原阳性者较常见，而抗结核药物大多数对肝脏有一定程度的毒性，乙肝表面抗原阳性患者的肝损害是在病毒损害的基础上增加了药物性损害。同时长期饮酒可导致酒精性肝炎，营养不良可致肝细胞脂肪浸润，白蛋白、血浆蛋白低与药物的结合减少，高龄患者随着年龄的增加脏器的功能减退，肝细胞的活性降低，药物代谢减慢，血液中药物的浓度高，导致发生肝损害的几率增高。故慢性肝炎及肝炎病毒携带者、高龄、长期饮酒、营养不良是引起药物性肝功能损害的高危因素，由于老年患者常有多种合并症，如糖尿病、高血压、肺部感染等，在应用抗结核药物时需加其他药物，使肝脏的负担加重。所以在抗结核治疗前应检测乙肝二对半及丙肝抗体、询问病史、年龄、营养状况对患者作一正确的评估，制订合理的治疗方案。 由于肺结核治疗时间长且多种药物联合应用，故在治疗中出现食欲减退、乏力、恶心、呕吐、腹胀、肝区不适、黄疸等消化道症状应立即做肝功能检查，对黄疸明显、肝功能损害严重者应立即停药同时予以保肝降酶治疗直至肝功能恢复正常，针对利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠、（乙）丙硫异烟胺、氨硫脲等肝毒性大的药物需尽量避免使用，已明确有过敏的药物不再重复使用，对出现肝功能损害经保肝降酶治疗后肝功能恢复正常但仍需抗结核治疗者，要向患者强调肝功能检查及保肝治疗的重要性，尤其是院外服药的患者尽量每2～4周复查一次肝功能如异常应尽量劝说其住院治疗，如不能住院应在专科医师的督导下进行抗结核治疗。根据119例患者药物与疗程分析可以看到肝功能损害约95%发生在治疗前2个月，故前2个月的治疗患者应尽量住院且应每1～2周复查肝功能。可以用氟喹诺酮类药物、利福喷丁等对肝脏的损害较小药物替代吡嗪酰胺、利福平进行正规化抗结核治疗。
参考文献
1 Qu YX，Guy I，Zhao GD.Mechanism and prevention of liver dyfunction by anti-tubberculosis drugs Chinese Journal.J Chin Antituberculosis Association，2001，23（1）:56-57.
2 Tan YK.Liver dysfunction by drugs Chinese Journal.Chin Antitubercuˉlosis Association，2002，24（1）:41-43.
3 邢同京，陈加保，张光曙，等.利福平与异烟肼合用致肝损害的临床与病理分析.中华结核和呼吸杂志，1997，20:33-35.
（收稿日期:2004-02-23）
（编辑李 木）
作者单位:210029江苏省南京胸科医院结核科