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内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体（ER）后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。
1 芳香化酶的结构与功能
芳香化酶是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，由定位于人15q21.1上的芳香化酶基因编码。该基因全长123kb，由10个外显子构成，该基因的3′端的约30kb的基因序列编码着芳香化酶蛋白，而5′端的约93kb基因序列为调控区，内含多个启动子，参与芳香化酶基因的转录调节。实验发现，这些不同的启动子可能感受不同的组织内不同的微环境状态而产生组织的特异性表达 ［1，2］ 。芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍 ［3］ 。
2 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义
目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。Aebi等报道60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性 ［4］ ，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平 ［5］ 。
实验研究发现雌激素可刺激乳腺癌细胞株MCF-7和正常乳腺上皮细胞的增殖，阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显;动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。Brodie等也报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA有相关性 ［6］ 。这些结果都提示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据。Bezwoda等发现对芳香化酶抑制剂敏感的患者的平均芳香化酶活性水平较那些对芳香化酶抑制剂无效的患者为高，提示芳香化酶活性程度可能是除ER外的可预测芳香化酶抑制剂治疗敏感性的指标 ［7］ 。
3 芳香化酶抑制剂的类型
第一代芳香化酶抑制剂———氨基导眠能最初是作为抗惊厥药物应用于临床，在20世纪60年代实验性用于某些激素敏感性的晚期乳腺癌取得了一定的效果。但是它在抑制芳香化酶的同时还广泛抑制了其它胆固醇代谢过程中的一些羟基化作用。从而影响体内肾上腺皮质激素的代谢。随着对芳香化酶抑制剂作用机制的了解，人们开始寻找具有芳香化酶的特异性而不影响其它内分泌代谢的抑制剂。20世纪90年代国际上几家知名的制药企业，相继开发上市了一些第三代芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑（Anastrozole）、来曲唑（Letrozole）、依西美坦（Atromasin）等。
芳香化酶抑制剂根据作用机制的不同可分为两类:类固醇类芳香化酶失活剂和非类固醇类的芳香化酶抑制剂。类固醇类芳香化酶失活剂其结构与芳香化酶的作用底物雄激素的结构十分相似，与芳香化酶蛋白结合后导致酶活性永久失活;非类固醇类的芳香化酶抑制剂可特异性与芳香化酶中的细胞色素P450结合，阻碍NADPH脱氢氧化过程，从而抑制芳香化酶的活性。第三代类固醇类芳香化酶失活剂（依西美坦）和第三代非类固醇类芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）都可以通过抑制体内芳香化酶的活性而使绝经后女性体内雌激素水平降低到一个测不出的不平 ［8］ 。
4 芳香化酶抑制剂在临床应用的研究
三苯氧胺（TAM）是最常用的乳腺癌内分泌治疗的药物，对于激素敏感的乳腺癌患者，无论是绝经前还是绝经后，均可以改善预后。NSABP-14试验 ［9］ 和NATO试验证实了口服TAM能提高ER阳性率，淋巴结阴性或阳性患者的10年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。但是长期服用TAM可以明显增加子宫内膜癌的发生风险，增加血栓形成的机会，而第三代芳香化酶抑制剂副反应的发生率较低。大量的临床实验对这两类药物在乳腺癌辅助治疗中的疗效进行了比较。ATAC试验（阿那曲唑与三苯氧胺单用以及联合用药的前瞻性随机临床试验）是关于第三代芳香化酶抑制剂用于辅助治疗乳腺癌最早的大规模试验。自1996年7月～2003年3月，全球381个研究中心共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，2002年在Lancet上发表了中位随访33个月的结果 ［10］ 。结果显示，阿那曲唑较TAM改善了绝经后受体阳性患者的DFS（P=0.013），降低了对侧乳腺癌发生率（P=0.007），在不良反应方面，潮热、体重增加、阴道流血、阴道分泌物增多、子宫内膜癌、血栓性疾病的发生率，阿那曲唑均较三苯氧胺低（P<0.05），第二年又报道了随访44个月的结果 ［11］ ，与中位随访33个月的结果相似。2003年的St Antonio乳腺癌会议上，Dousett ［12］ 报道了受体状况与疗效之间的关系。对ER（+），PR（-）的乳腺癌患者，阿那曲唑与TAM的风险比是0.48，相对风险降低52%，显示阿那曲唑疗效显著优于TAM（P<0.001）。从这些结果可以看出在乳腺癌辅助治疗中阿那曲唑比TAM的效果好，且在长期用药安全性方面有更大的优势。
Kvinnsland等 ［13］ 报道的137例ER（+）的三苯氧胺治疗失败后的转移性乳腺癌中，应用依西美坦治疗的结果显示客观有效率为25%，临床获益率为60%。Lonnlng等 ［14］ 报道的241例绝经后转移性乳腺癌患者，在三苯氧胺和二线类固醇类芳香化酶抑制剂治疗失败后，应用依西美坦治疗有效率为7%，临床获益率达到24%。因此，可以认为依西美坦在绝经后转移性乳腺癌的二线和三线治疗中有明显的疗效。为了比较依西美坦和三苯氧胺一线治疗绝经后转移性乳腺癌的疗效，已结束的EORTC10951临床Ⅱ期试验结果显示，依西美坦客观有效率为41%，临床获益率为57%;三苯氧胺组客观有效率为17%，临床获益率为42%。在不良反应方面，发生水肿、潮热、恶心、血脂的影响，依西美坦组均明显少于他莫昔芬组 ［15，16］ 。Torget实验 ［17］ （阿那曲唑与三苯氧胺对比试验）和来曲唑与三苯氧胺的随机对比前瞻性研究 ［18］ 也取得了类似的结果。这些均提示第三代芳香化酶抑制剂可以替代三苯氧胺成为复发性乳腺癌的一线内分泌治疗药物。
绝经后ER+和/或PR（+）的手术切除困难的局部晚期乳腺癌（LABC）或癌体较大愿意保乳治疗的患者应用芳香化酶抑制剂治疗后可使一部分患者得到手术或保乳的机会，我们称之为新辅助内分泌治疗，与新辅助化疗相比，内分泌治疗毒、副作用反应低，患者生活质量明显改善。为了验证第三代芳香化酶的疗效，来自16个国家的55个乳腺癌治疗中心进行了来曲唑与三苯氧胺在新辅助治疗中的Ⅲ期随机对照试验 ［19］ ，共有237例绝经后激素受体阳性，乳腺癌肿块大，不适合保乳的患者分为两组服药，4个月评价效果，来曲唑组保乳手术率为48%，明显高于三苯氧胺组的36%（P=0.036）。提示新辅助化疗为绝经后激素受体阳性的手术切除困难的LABC或不宜保乳手术的患者获得治疗成功提供了一条新的途径。 对于三苯氧胺与芳香化酶抑制剂序贯用药的问题，意大利学者进行了IAT试验（三苯氧胺与芳香化酶抑制剂序贯使用的辅助治疗临床研究）。对448例乳腺癌患者，在口服TAM2～3年随机分为两组，一组继续服用TAM至5年，另一组改服阿那曲唑，中位随访30个月，两组临床事件数（局部复发、远处转移、第二原发癌以及各种原因引起的死亡）分别为45个和17个（P<0.0002），提示乳腺癌术后辅助治疗5年内三苯氧胺和阿那曲唑应用比单用三苯氧胺效果更好。Goss等报道三苯氧胺治疗完成后再应用来曲唑治疗可以进一步提高无癌生存率，且无严重毒副反应发生 ［20］ 。
5 总结与展望
大量第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中应用的临床研究显示在晚期乳腺癌治疗、新辅助内分泌治疗以及辅助治疗领域，第三代芳香化酶抑制剂都显示出高于三苯氧胺的疗效，同时在耐受性方面也有明显优势。但是随着第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中渐成主流，临床上仍有许多问题等待解答，如对绝经前患者是否有效，对激素受体阴性但芳香化酶高表达的患者是否适用，对绝经后乳腺癌辅助治疗的芳香化酶抑制剂应用以多长时间为佳，以及长期应用芳香化酶抑制剂的远期疗效和毒副反应等等，笔者相信，随着这些问题的解答，能进一步提高内分泌治疗乳腺癌的效果。
参考文献
1 Sebastian S Bulun SE.A highly complex organization of the regulatory of human CYP19（aromatase）gene revealed by the Human Genome Proˉject.J Clin Endocr Metab，2001，86:4600-4602.
2 Whitlock J P.The regulation of cytochrome P-450gene expression.Annu Rev.Pharu.Toxicol，1986，26:333-369.
3 TekmalRR，RamachandraN，Gbba S，et al.Overexpression of int-5/aromatase in mammary glands of transgenic results in the induction of hyperplasia and nuclear abnormalities.Cancer Res，1996，56（14）:3180-3185.
4 Aebi S，Gelber S，Castiglione-Gertsch M，et al.Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer.Lancet，2000，335:1869-1874.
5 Brodie A，Long B，Lu Q.Aromatase in the normal breast and breast canˉcer.Steroid Biochem Mol Biol，1997，61（3-6）:281-286.
6 Brodie A，Long B，Lu Q.Aromatase expression in the human breast.Breast Cancer Res Treat，1998，49:85-91.
7 Bezwoda WR，Mansoor N，Dansey R.Correlation of breast tumour aroˉmatase activity and response to aromatase inhibition with aminogluteˉhimide.Oncology，1987，44（6）:345-349.
8 Buzdar A，Jonat W，Howell A，et al.Anatrozole，a potent and selective aromatase inhibitor，Versus megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast cancer;results of overview analysis of two phaseⅢtrials.Arimidex Study Group.J Clin Oncol，1996，14（7）:2000-2011.
9 MartinM，Pienkowski T，Mackey J，et al.TAC improves disease free surˉvival and overall survival over FAC in node positive early breast cancer patients，BCIRG001:55months follow-up Breast Cancer Res Treat，2003，82:43.
10 Bau M，Budzar AU，Cuzik J，et al.Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postˉmenopausal women with early breast;the first results of the ATAC ranˉdomized trial.Lancet，2002，359（9324）:2131-2139.
11 Baum M，Budzar AU，Cuzick J，et al.Anastrozole alone or in combinaˉtion with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer;result of the ATAC（arimidex，tamoxifen alone or in combination）trial efficacy and safety update analysis.Cancer，2003，98（9）:1802-1810.
12 Dowsett M，Analysis of time to recurrence in the ATAC（arimidex，taˉmoxifen alone or in combination）trial according to estrogen receptor and progesterone receptor status.Sreast cancer Res Treat，2003，82（1）:4.
13 Kvinnsland S，Anker G，Dirix LY，et al.High activity and tolerability demonstrated for exemestane in postmenopausal women with metastatic breast cancer who had previously failed on tamoxifen treatment.Eur J cancer，2000，36（8）:976-982.
14 Lonning PE，Bajetta E，Murray R，et al.Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inˉhibitors;a phaseⅡtrial.J Clin oncol，2002，18（11）:2234-2244.
15 Paridaeus R，Dirix L，Lohrisch C，et al.Mature results of randomized phaseⅡmulticenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer.Ann Oncol，2003，14（9）:1391-1398.
16 Atalay G，Dirix L，Biganzoli，et al.The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer:a companion study to EORTCTrial10951.Randomized phaseⅡstudy in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemesˉtance or tamoxifen in postmenopausal patients.Ann Oncol，2004，15（2）:211-217.
17 Bonneterre，Robertson J，Thurlimann B.et al.Anastrozol versus tamoxˉifen sa first-line therapy for advanced breast cancer in668postˉmenopausal women:results of the（TARGET）tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study.Clin.Oncol，2000，18:3748-3757.
18 Mouridsen H，Gershanovich M，Sun Y.et al.Superior efficacy of letroˉzole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer:results of a PhaseⅢstudy of the Internaˉtional Letrozole Breast Cancer Group.Clin.Oncol，2001，19:2596-2606.
19 Ellis MJ，Coop A，Singh B，et al.Letrozole is more effective neoadjuˉvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1and ErbB-2-positive，estrogen receptor-positive primary breast cancer:evidence from a phaseⅢrandomized trial.Clin Oncol，2001，19:3608-3616.
20 Goss PE，Ingle JN，Martino S，et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer.N Engl Med，2003，349（19）:1793-1802.
作者单位:443000湖北省宣昌市第一人民医院普胸外科
（收稿日期:2004-08-08）
（编辑夏 继）