抗血栓治疗的临床应用

    血栓栓塞可使血管被血凝块闭塞。当闭塞累及动脉时，血栓栓塞可导致该动脉所供应的组织梗死，发生急性心肌梗死（冠状动脉阻塞）、脑中风（脑血管阻塞）或下肢的深静脉血栓。血栓可以从静脉壁上脱落入血，形成栓子，如果随血流冲入肺动脉，便可引起致命性的肺栓塞。现已经证实:血小板性血栓形成在不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、脑梗死和血管介入治疗中起着重要作用。溶栓和抗血栓治疗已成为防止和治疗动脉血栓的重要手段。广义的抗血栓治疗分为抗血小板治疗和抗凝血酶治疗两大部分，本文结合文献与有关资料及治疗指南，就抗血栓治疗的临床应用做一综述。

    1 抗血小板治疗药物

    动脉内斑块破裂诱发局部血栓形成是脏器（心、脑、肢体）梗死的主要原因。而在急性血栓形成中血小板活化起着重要的作用。当血小板被激活后，触发血小板黏附、活化和聚集，形成血小板栓子，导致血栓形成。有效地抗血小板治疗已成为急性心肌梗死、脑梗死等急性血栓形成的常规治疗。常用的药物包括环氧化酶抑制剂、特异性因子Ⅹa抑制剂、Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂等。

    1.1 环氧化酶抑制剂 代表药物为阿司匹林，通过抑制血小板内的环氧化酶（催化花生四烯酸向TXA 2 转化酶），使血栓素A（TXA 2 ）的合成减少，达到阻断血小板积聚而发挥抗血栓作用 ［1～3］ 。文献报道:小剂量阿司匹林用于不稳定型心绞痛或无Q波心肌梗死患者，使其死亡或非致死性心肌梗死的发生率降低了50%～70% ［4］ ;给药后1～2h血浆浓度达高峰，24～48h内有效;可对血小板环氧化酶产生不可逆的抑制;尽管抑制不可逆，但每天新的血小板不断释放入血，当新生血小板占到血中血小板总数的10%时，血小板的功能又可恢复正常。所以，对于需要使用阿司匹林治疗的患者，应该每天连续给予阿司匹林，以维持疗效。由于内皮细胞的环氧化酶对阿司匹林的敏感性是血小板的1/250～1/60，因此小剂量（160～325mg/d）阿司匹林可以选择性抑制血小板TXA 2 的合成;大剂量（>500mg/d）不但不能增加疗效，反而会引起明显的胃肠道反应、过敏反应、血小板减少和出血等不良反应。故对急性心肌梗死，阿司匹林使用剂量应在150～300mg，首次应选择水溶性或肠溶性阿司匹林嚼服，以达到迅速吸收的目的，3h后改为50～150mg/d维持。心肌梗死后，只要无禁忌证，应长期服用阿司匹林，可以显著减少其后的死亡率。用于一级预防，目前尚无研究证明其他抗血小板药物治疗优于阿司匹林。常用量每日50～150mg。

    但应切记:（1）血小板激活和聚集是由多条不同的代谢途径引起的，阿司匹林只作用于花生四烯酸单一途径，对其他途径导致的血小板聚集无效，作用有限。故在用阿司匹林期间，仍有发生血小板血栓的可能。（2）阿司匹林虽然可抑制内源性ADP，但经皮冠状动脉成形术（PTCA）术后所致冠脉内膜损伤和血小板激活可使大量胶原暴露，局部产生高浓度的凝血酶，进而可出现在PTCA期间单用阿司匹林治疗只产生部分抗血小板作用的现象。（3）PTCA术前单剂阿司匹林不足以完全抑制TXA 2 ，应预防手术过程中的血栓形成。

    1.2 ADP受体拮抗剂 是一种强有力的抗血小板制剂，对治疗心脑血管缺血性疾病发作更有效。它抑制ADP诱导血小板的聚集，而不影响PGI 2 和TXA 2 合成。单用ADP受体拮抗对血小板积聚抑制率可达40%以上，使亚急性血栓形成的发生率降到非常低的程度，同时使支架的应用更安全有效，效果超过阿司匹林，对不稳定型心绞痛和PTCA术后患者，能降低冠脉缺血和心肌梗死的发生率。常用药物如下。

    1.2.1 塞氯吡啶（ticlopidine，抵克力得） 抵克力得用于冠脉内支架植入术后和不稳定型心绞痛患者，取得了良好的疗效。但该药起效较慢，不能维持围手术期的血栓形成。为使术中及术后早期对血小板的抑制达到最大效应，对PTCA患者来说，术前至少提前3天用药，才能获得最大的抗血栓作用，有效降低围手术期心肌梗死的发生率。但作用消退也慢 ［5］ ，停药后抗血小板作用仍可维持7天。抵克力得最常见的副作用是胃肠道反应，但与阿司匹林相比其发生率显著降低 ［6］ ，其他不良反应还有皮疹、出血等，一般不严重，停药后自然消失。最严重的副作用是骨髓抑制，包括粒细胞及各类血细胞减少;也有报道:抵克力得可诱发再生障碍性贫血。在用药期间，应该动态监测全细胞计数，并适当缩短疗程。另外，长期口服抵克力得后可致总胆固醇水平升高，其发生率为9% ［6］ 。该药因其副作用较大，现已被氯吡格雷所代替。

    1.2.2 氯吡格雷（clopidogrel，波立维） 药理作用同抵克力得。但综合大规模临床随机对照，根据CAPRIE试验得出结论，如果对已经患了心脑血管和外周血管疾病的患者单用氯吡格雷效果超过阿司匹林，不需要用负荷计量，出血发生率更低，起效快，口服2h即起效，在急性期就能发挥作用。而且没有塞氯吡啶引起粒细胞减少的副作用。在无ST段抬高的急性冠状动脉综合征（ACS）的患者中，单用阿司匹林，心脏事件减少10%;如氯吡格雷（波立维）与阿司匹林合用，可以使心脏事件减少20%。根据CAPRIE、CURE、PCI-CURE、CREDO试验得出结论:使用氯吡格雷后，近期、远期都获益;高危、低危和介入干预与非介入干预都获益。常用剂量:75mg/d。

    1.2.3 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa是纤维蛋白原的血小板受体，纤维蛋白原通过与相邻血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa结合，最终导致血小板聚集。因此，血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa是血小板聚集的最后通道，血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是通过阻断这一最后通道而具有强的抗血小板聚集反应。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，短期内可降低突发性血管闭塞及冠脉血栓形成的发生率，长期观察可明显降低冠脉事件发生率和死亡率。对于不稳定型心绞痛及非Q波型心肌梗死患者的多项综合研究结果 ［7］ 显示:不稳定型心绞痛及非Q波型心肌梗死用血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可降低30天以及6个月后死亡率和心梗率，并可预防和减少急性冠脉综合征及冠脉介入治疗后产生的急性缺血并发症。

    该药口服无效，需静脉注射，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的最大潜力在于对冠心病的一、二级预防。主要用于介入干预的患者。对ST段不抬高作用非常有限，肌钙蛋白升高的高危患者可获益。介入干预时，在阿司匹林和肝素的基础上加用血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有肯定的疗效。急性心肌梗死患者中用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗的目标在于缩短开始再灌注时间，减轻再灌注损伤，防止动脉再闭塞。由于它与肝素、阿司匹林、溶栓药合并治疗所引起的潜在性颅内出血，致使研究没有广泛开展。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂常见的药物不良反应是出血（最高可达14%），可能与合并应用肝素剂量有关。基本上治疗方案为溶栓药加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，目的就是为了弥补传统溶栓治疗的局限性。

    1.2.4 双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁） 潘生丁通过增加cAMP浓度，减低细胞内钙含量，抑制磷脂酶C和磷脂酶A 2 ，而发挥抗血小板作用。途径有3个 ［8］ :（1）阻断血管内皮对腺苷的摄取;（2）通过抑制磷酸二酯酶阻断cAMP分解。（3）通过PGI 2 对血小板膜的介导作用而激活腺苷环化酶，促进cAMP合成。临床试验表明，每天2次阿司匹林预 防PTCA血栓性并发症，并不能通过加用潘生丁（75mg）而有进一步改善 ［9］ 。但对于人工机械瓣置换术患者，合用潘生丁和华法林能预防血栓性事件。所以，潘生丁对安装有冠脉内金属支架的患者，加强抗血栓作用可能显得更为重要。潘生丁不增加消化溃疡或胃肠出血的危险性，较明显的不良反应有恶心、消化道不适和头痛。

    2 抗凝血酶药物

    凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，因此抑制凝血酶至关重要。抑制途径包括抑制其生成即抑制活化的因子Ⅹ和直接灭活已形成的凝血酶。目前认为抑制前者较后者在预防血栓形成方面更有效。

    2.1 间接凝血酶抑制剂 作用依赖于抗凝血酶。

    2.1.1 普通肝素 肝素作为对抗凝血酶药物在临床应用较普遍，对于ST段抬高的AMI，静脉滴注肝素为常规治疗。一般使用方法是先静脉推注5000U冲击量，继之以1000u/h维持静脉滴注。每4～6h测定1次APTT或ACT，以便于及时调整肝素剂量，保持其凝血时间延长至对照的1.5～2.0倍。静脉肝素一般使用时间为48～72h，以后可改用7500U每12h皮下注射1次，注射2～3天。若存在体循环血栓形成的倾向，如左心室有附壁血栓形成、心房颤动或有静脉血栓栓塞史的患者，静脉肝素治疗时间可适当延长或改口服抗凝药物。

    肝素作为AMI溶栓治疗的辅助治疗，随溶栓制剂不同用法也有不同。rt-PA为选择性溶栓剂，半衰期短，对全身纤维蛋白原影响较小，血栓溶解后仍有再次血栓形成的可能，故需要与充分抗凝相结合。溶栓前先静脉注射肝素冲击量5000U，继之以1000u/h维持静脉滴注48h，根据APTT或ACT调整肝素剂量（方法同上）。48h后改用肝素7500U皮下注射每日2次，治疗2～3天。尿激酶和链激酶均为非选择性溶栓剂，对全身凝血系统影响很大，包括消耗因子Ⅴ和Ⅷ大量降解纤维蛋白原，因此溶栓期间不需要充分抗凝治疗。溶栓后6h开始测定APTT或ACT，待APTT恢复到对照时间2倍以内时（约70s）开始给予皮下肝素治疗。对于因就诊晚已失去溶栓治疗机会而临床未显示有自发再通情况，或已经溶栓治疗但临床判断梗死相关血管未能再通的患者，肝素静脉滴注是否有利治疗尚无充分证据。对于大面积前壁心肌梗死的患者有增加心脏破裂的倾向，此情况下以采用皮下注射肝素治疗较为稳妥。由于肝素分子量大，皮下注射后部分与细胞外基质结合，未被结合的部分才能进入血液;进入血液的这部分又有部分与血浆蛋白结合，和细胞外的受体结合，被清除、被灭活。所以，肝素的抗凝效果无法预测。如果剂量不足，则达不到抗血栓的作用;即使是同一剂量的肝素，在不同的个体、同一个体的不同状态下，抗血栓作用也不尽一致。因此，必须监测APTT以调整剂量。此外，普通肝素还有停药后反跳的问题。

    2.1.2 低分子量肝素 低分子量肝素为普通肝素的一个片段，平均分子量约为4000～6500之间，其抗因子Ⅹa的作用是普通肝素的2～4倍，但抗Ⅱa的作用弱于后者。由于倍增效应，1个分子因子Ⅹa可以激活产生数十个分子的凝血酶，故从预防血栓形成的总效应方面低分子量肝素应优于普通肝素。国际多中心随机临床试验研究ESSENCE（effi-cacy and safety of subcutaneous enoxaparin in non Qwave coronary events，非Q波冠脉事件皮下注射依诺肝素的有效性及安全性）、TIMI11B和FRAXIS（fraxiparin in ischemic syndrome，那曲肝素在缺血综合征应用）研究已证明:低分子量肝素在降低不稳定性心绞痛患者的心脏事件方面优于或等于静滴普通肝素，具有应用方便、不需监测凝血时间，无普通肝素引起的血小板减少、出血，并发症低等优点，国内外治疗指南建议可用低分子量肝素代替普通肝素 ［10］ 。

    2.2 直接凝血酶抑制剂 作用不依赖抗凝血酶，直接与凝血因子Ⅱa结合灭活。常用水蛭素。

    2.3 因子Ⅹa抑制剂 代表药物是戊糖，是人工合成的抗凝血酶药物，特异性因子Ⅹa抑制剂。有非常理想的药代动力学，比低分子量肝素起效更快，半衰期更长。固定剂量、每天1次给药即可。四大临床试验（Pantamke，Ephesus，Pentathlon2000）入选7344例患者，与伊诺肝素相比，在伊诺肝素获益的基础上，总体的静脉血栓栓塞并发症又降低了55.3%。用药4周与1周相比，静脉血栓栓塞发生率降低96%。因此，戊糖使用的正确时间应为4周，推荐剂量（PENTUA试验）为2.5mg，每日1次皮下注射。

    2.4 低分子右旋糖酐 低分子右旋糖酐静滴能明显抑制血小板，但确切机制不明 ［11］ 。应用方便，且不需监护。其疗效与普通肝素等效，已成为ST段不抬高ACS的常规治疗。一般在开始后4～6h才能达到对血小板黏附聚集的最大抑制作用。在国外能安装冠脉内支架的医疗中心已将低分子右旋糖酐作为常规治疗方案的组成部分。右旋糖酐引起的过敏反应少见，但有明显扩容作用，心功能不全者慎用。

    2.5 口服抗凝药 华法林:抑制肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，使之停留在原有抗原无活性的状态。

    3 联合应用问题

    适当的联合应用，可以增加疗效，减少血管事件的发生率;应用不当可增加出血等副作用。以下为联合应用问题的常见规律:（1）由于阿司匹林只作用于花生四烯酸途径，且还存在抵抗问题，所以对高危患者还应合用ADP受体拮抗剂。对已经患有心脑血管和外周血管疾病的患者，应该同时使用氯吡格雷，并应终身服用。（2）在阿司匹林、肝素合用的基础上加用氯吡格雷，严重出血事件明显增加;故加用氯吡格雷时，应减少阿司匹林用量。（3）在阿司匹林与氯吡格雷合用的患者中，出血增加与阿司匹林的剂量有关。

    在临床上，如果加用氯吡格雷，也应该适当减少阿司匹林的 剂量。（4）目前常用的方案有阿司匹林加氯吡格雷（抵克力得）;阿司匹林加氯吡格雷加肝素;阿司匹林加肝素加血小板糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂等方案。（5）血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂对ST段不抬高的患者作用非常有限，主要用于介入干预时。在阿司匹林和肝素合用的基础上加用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有肯定的疗效。

    参考文献

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    11 Clowes AW，Clowes MM，Fingerle J，et al.Kinetics of cellulae pro-liferation after arterial injury:V Role of acute distension in the induc-tion of smooth muscle cell proliferation.Lab Invest，1989，60:360-372.

    （编辑田 雨）

    作者单位:510510广东省三九脑科医院