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【摘要】 生长激素（GH）在正常的心血管生理中发挥着重大的作用。不论是GH过量还是GH分泌不足，均可能导致心血管疾病的发生。老年人GH的相对不足也可增加心血管疾病的发病率。小剂量的GH补充疗法，可用于治疗充血性心力衰竭（CHF）及保持老年人的健康。GH释放激素（GHRH）的初步临床研究显示可减轻GH疗法的副作用。
【关键词】 生长激素；心血管疾病；综述文献
生长激素（growth hormone,GH）控制着身高的增长，同时还有许多其他功能，如参与营养物质的代谢、骨髓肌的功能和身体组成成分等的调节，甚至心理健康的维持。GH在心血管生理中也起着重要的作用，对心脏的发育以及成年后心脏正常形态及功能的维持均具有重要的影响。GH分泌过多或不足均可导致心血管疾病。近年来，有关GH与心血管疾病的关系的研究取得了一些进展，现综述如下。
1 GH对心血管系统的生理和病理作用
GH可使健康人的心输出量增加，心率加快，心肌收缩力增强，收缩末期容积减少，而对舒张功能影响不大。在动物模型中对GH产生这种作用的机制进行了研究。GH对心脏的作用往往经由心脏局部产生的胰岛素样生长因子（IGF）介导，后者增强大鼠心肌细胞收缩力是通过刺激Ca2+从终末池和有纤维膜下池中释放的结果。Stromer等［1］注意到大鼠心肌在GH作用下对Ca2+的反应性增强。Ito等［2］发现IGF-1可使大鼠心肌细胞的肌球蛋白（myosin）和肌钙蛋白1的基因转录增强，因而使肌纤维增粗、收缩力增强。Cittadini等［3］对垂体性侏儒大鼠的研究发现，尽管该大鼠对异丙肾上腺素的反应性降低，但是β-受体的密度、亲和力等都没有改变。用GH治疗后，心功能得到改善，与心得安合用时疗效也没有改变。说明GH改善心功能的作用与β-受体路径无关。GH在心血管生理和病理中的重要性可以从GH分泌不足和GH分泌过量的病人中得到充分的体现。
1.1 GH分泌不足（GHD） 许多年前即已认识到，垂体切除者或患垂体性侏儒症的病人，其心血管功能发生紊乱的危险性明显增加。在瑞典对333例GHD病人的回顾性研究中，其心血管疾病的发病率和死亡率均显著增加［4］。GHD者血清甘油三酯和总胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）下降。这种脂质代谢紊乱增加了心血管疾病发生的危险性。GHD者心脏功能的改变表面为“低动力学型”，即心肌收缩力减弱，心输出量减少，工作效率下降。一般认为其心脏功能和结构的受损程度与GHD发生的早晚有关，先天性GHD表现得较为严重。但最近的研究否定了这种观点，认为幼年时或成年后患GHD者其左心功能减退的程度没有明显差异［5］。
大量的临床和动物实验证明，对GHD者用GH替代治疗可以改善心脏的功能。Caidahl等［6］对GHD病人用小剂量GH 0.5u/（kg·w）治疗6个月，病人的心血管功能明显改善，心输出量和左室重量增加，外周血管阻力下降，而对左室舒张功能和血压等没有不利影响。Jahannson等［7］研究7例GHD病人，经长达3~4年的GH治疗后发现心脏指数有显著改善，最大运动负荷量在治疗6个月后即恢复正常，治疗42个月后甚至高于正常。有学者用Hexarelin（一种新近合成的能促进GH释放的六肽）治疗因用抗GH释放激素抗体（GHRH-Ab）形成GHD的大鼠，发现可减轻心肌缺血再灌注性损伤，该大鼠冠状动脉对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加和血管内皮合成前列环素减少，经用Hexarelin可以逆转。说明GH对维持血管内皮的正常功能也具有重要作用［8］。Fazio等［9］研究了25例先天性GHD病人，发现其中12例经用rGH治疗12个月后，室壁厚度增加，张力作用有所减弱，心肌收缩功能和心输出量显著改善，认为GH在心室壁厚度和张力的调节中具有重要的作用，其机制为影响心肌组织的生长。
GHD病人血中纤维蛋白原和纤溶酶原激活剂抑制因子（PAI）水平增高，血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯水平也增高。这些因素与动脉粥样硬化疾病密切相关。而经过GH治疗后其增高的血脂得以降低，理论上患心血管疾病的危险性相应下降。Cuneo等［10］对GHD病人用GH治疗6个月后，总胆固醇和LDL明显下降，而HDL则没有变化。小剂量的GH可使胆固醇水平下降至相当于用辛伐他丁治疗3个月的水平。
但也有报道GH可使载脂蛋白a［Lp（a）］增高，而Lp（a）被认为是心血管疾病的独立危险因素。如Oscarsson等［11］给8例中年超重者连续皮下注射GH 14天，发现血清Lp（a）增加了42%，而LDL则有所下降。Laron等［12］研究发现给3组病人（7例患GHD的年轻人，7例患Turner综合征的女孩，15例肾衰竭患儿）用GH治疗1个月后，Lp（a）增加了67~100%，有些病人其Lp（a）达到了可以导致心血管疾病的危险水平（300mg/L）。而用IGF-1治疗则可使Lp（a）水平下降。
1.2 GH分泌过量 GH分泌过量是肢端肥大症的特征。患者常并发血管疾病，其死亡率增高3~4倍。大量研究证实GH过量可对心血管产生许多不利影响。
1.2.1 临床研究 临床观察发现心脏对过量GH引起的压力和容量的超负荷状态能够产生适应，主要表现为向心性肥厚。这种心脏肥厚不同于单纯性的向心性肥厚，它不引起心室内径的变化，除非到了晚期出现心力衰竭。因此其室内压和室壁张力变化不大。在长期GH高分泌状态下，心脏呈现双心室的向心性肥厚。双心室舒张期充盈均受限，收缩功能在休息时变化不大，但当运动时，左室的射血分数没有相应增加，说明心功能储备受损。肢端肥大症疾病的早期，心脏收缩力增强，心输出量增加，外周血管阻力下降，呈现高动力学状态，心脏尚未出现形态学的改变。随着病程进展，出现心肌肥厚和间质增生，心室的舒张功能减弱，周围血管灌注减少，心输出量开始下降，可出现劳力性呼吸困难。到严重阶段，心室出现扩张，心输出量显著减少，外周血管阻力增加，有时会出现高血压［13］。此时组织病理学检查可见心肌组织广泛纤维化，部分心肌坏死，伴淋巴细胞和单核细胞浸润。
心脏对GH高分泌的反应和病理改变部分是可逆的。生长抑素的同类物奥曲肽（Octreotide）即可逆转肢端肥大症的心脏肥厚病变。奥曲肽可以抑制GH的释放，制止GH的脉冲式分泌。Lim等［14］对肢端肥大症病人用奥曲肽治疗1周，肥厚心室的重量即明显减轻，用药2个月后继续减轻，但没有恢复到正常水平。
1.2.2 动物研究 用外科手术将大量分泌GH的肿瘤（GH3细胞系）移植到大鼠身上，发现心脏重量增加138%；肝、肾、脾、肾上腺和总体重均有所增加，但未达到心脏重量增加的程度；同时，骨骼肌和心肌的DNA合成增加。去除肿瘤后，各器官出现萎缩。Timsit等［15］对携带GH分泌瘤的大鼠的分子研究显示肌球蛋白基因的表达改变，心脏V3肌球蛋白异构体（isomyosin）浓度相对于V1肌球蛋白异构体增加。在V3含量丰富的心脏观察到存在正常的和超正常的强力收缩，而缩短速度则正常。肌动蛋白与肌球蛋白之间的横桥数量增加，对钙的敏感性也增加，使心脏收缩的效率提高。心脏分子特性的内在变化可能有助于心脏在过量的GH环境中保持其功能。
2 GH在心血管疾病防治方面的应用
2.1 充血性心力衰竭 初步的研究表明，不论是GH水平正常还是GH分泌不足的CHF病人，短期应用GH治疗均可改善心功能，但也有相反的报道。目前尚没有大规模的GH治疗CHF的研究。
2.1.1 支持性的研究报告 主要集中在对原发性扩张性心肌病心力衰竭的治疗。Fazio等［16］对7例患轻至重度心力衰竭的原发性心肌病病人用GH每周14u，治疗3个月，发现心肌重量显著增加，左室内径缩小，心输出量增加，肺动脉压下降，冠脉血流量也增加，心肌能量代谢改善，临床症状明显好转。Vdterrani等［17］对12例CHF病人应用rGH连续静脉输注24h，平均心脏指数显著增加（从2.1升到3.3,P＜0.01），肺动脉压下降25%，说明短期应用GH可改善心功能。另有2例终末期心力衰竭病人在其他常规治疗的基础上加用GH也同样使心功能明显改善［18］。Capaldo等［19］研究发现GH可以减少原发性扩张性心肌病心肌组织去甲肾上腺素的含量，并使循环血中醛固酮的水平下降，因而认为GH可以作为心力衰竭治疗的待选药物之一。有学者测定了9例CHF病（7例为原发性扩张性心肌病，2例为冠心病）的GH和IGF-1水平，发现较正常人为低［20］。另12例严重扩张性心肌病病人则表现为夜间GH的自然分泌不足，并且与射血分数相关［21］，因此GHD可能在心肌病的发病机制中起一定的作用。
GH可以改善CHF的心功能的支持性证据主要还是来自动物研究。如Yang等［22］在给大鼠心脏结扎冠状动脉或假手术后4周（所有经冠状动脉结扎的大鼠于1周后心电图均出现Q波和心肌梗死图形），给予GH治疗15天，结果用GH治疗者与未用GH者相比较，治疗组的心肌收缩力增强，心输出量增加，左室舒张末期压和外周阻力下降，心率保持不变。另一个研究对诱导CHF的大鼠在用GH治疗前，先用卡托普利治疗3个月。结果表明接受两种治疗的大鼠的心功能均得到改善，并用两药合用比单用一种药物心功能改善更为显著。早期应用于GH治疗还可以减轻实验性心肌梗死的心室重构，并显著改善心功能，而且在改善心功能的同时不引起心室肥厚［23］。尤其引人注目的是还使大面积心肌梗死大鼠的心脏指数增加22%［24］。
2.1.2 不支持的证据 有研究发现GH仅使扩张性心肌病病人左室重量增加，而心肌功能未见改善。将50例扩张性心肌病病人随机分为两组，一组用人重组GH（rhGH）2IU/d治疗12周，另一组用安慰剂作对照（心力衰竭的常规治疗照常进行）。结果rhGH组的左心室重量较对照组增加27%（P=0.0001），但两组的左室收缩期室壁张力、动脉平均压、全身血管阻力却未见明显差异，NYHA心功能分级、左室射血分数和6min走路距离等心功能指标也没有明显改善，且有1例因心力衰竭加重而退出试验［25］。Shen等［26］在对用快速心室起搏而诱发心力衰竭狗的研究中也得到类似的结果，但左室收缩和舒张功能及外周血管阻力却没有显著变化。
2.2 心肌梗死后室壁瘤的预防 研究证明［27］GH对预防心肌梗死后室壁瘤的形成有效。对诱发心肌梗死的大鼠给予GH，电子显微镜检查显示非GH治疗组大鼠心脏的心肌纤维在72h内完全散乱，而治疗组散乱现象明显减轻；治疗组的室壁瘤发生率为10%，而非治疗组则为32%。另有研究观察心肌梗死大鼠给予GH或GH加β-受体阻滞剂治疗的效果，与对照组相比，GH组大鼠的室壁瘤形成减少，而GH加β-受体阻滞剂组的室壁瘤形成反而增加。
2.3 老年人心血管疾病的防治 给予老年人GH补充治疗可能是减少其心血管疾病的相关危险因素的有效措施。有研究［28］对26例正常男性（年龄61~81岁）给予GH 0.03mg/kg，每周3次，治疗6个月，发现脂肪组织显著减少（14%），身体构成成分得到改善。对健康老年妇女用rGH 0.025mg/（kg·d）治疗4周后，也出现类似的有益的变化［29］。研究显示GH补充疗法可使全身脂肪组织减少，腰围/臀围比例下降，并可减少其他一些危险因素，所以GH可能对降低老年人的心血管疾病发病率和病死率有效。但是应该指出的是，不是所有老年人均存在GH分泌不足。而且GH补充法也有一些副作用，如部分人出现血糖和收缩压升高［28］。同时，由于个体对GH的敏感性不同，所以很难确定对每个病人均合适的所谓标准剂量。有关长期使用GH可能出现的副作用和不良反应尚待进一步研究。
有人用GHRH治疗老年人中GH和IGF-1水平下降者。Corpas等发现给老年人皮下注射GHRH 2次/d，可使GH和IGF-1水平升高，另外，GHRH还可以刺激GH的夜间脉冲式分泌。反复给老年人静脉注射GHRH可以恢复其已受到抑制的GH对GHRH的反应性。GHRH与GH相比有一些优点。GHRH为一种小分子，将来可能提供经口服和（或）经鼻腔和皮肤给药的剂型。在使用GHRH时，可用对抗激素加以调节，这样可以减少不良反应，如减轻对血压、脉搏、体温或血糖的影响。故有可能成为可供选择的GH替代疗法之一。
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作者单位： 710089 陕西西安，解放军第141医院
（编辑：黄鉴一）