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【摘要】 目的 探讨嗜血细胞综合征（HPS）的临床表现、实验室诊断及治疗。方法 对2例新生儿期早产、孪生兄弟同患罕见嗜血细胞综合征的病例进行分析总结。结果 新生儿期患感染相关性嗜血细胞综合征经积极的抗感染及免疫支持等综合治疗，预后良好。结论 临床上凡有原因不明的发热超过1周，伴有淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常，尤其短时间内全血细胞减少者应考虑本病，对所有重症感染或特殊表现感染者应早期行骨髓检查，早做诊断，以免造成误诊、漏诊。
【关键词】 新生儿；孪生兄弟；感染相关性；嗜血细胞综合征
嗜血细胞综合征（HPS）是一种单核—巨噬细胞系统良性反应性增生性的组织细胞病，本病病情凶险,预后不良,早期诊断困难,极易误诊。有关新生儿患此病的报道不多，早产孪生兄弟同患罕见报道。现综合文献复习如下。
1 病例介绍
例1，患儿，男，30min，因早产娩出窒息复苏后30min入我科。第2胎第2产，双胎之大，胎龄36周，剖宫产儿，娩出窒息，经深吸痰、复苏囊加压供氧、静脉注射纳洛酮后复苏，Apgar评分1min 3分、5min 7分、10min 8分,羊水Ⅲ度污染,脐带、胎盘无异常。入院时查体：T 35℃，P 134次/min，R 56次/ min，体重2100g,神志清，反应迟钝，全身皮肤苍白，四肢发凉，毛细血管再充盈时间4s，无吸气三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹稍胀质软，肝肋、剑下各触及1cm，质软边锐，脾肋下未触及，四肢肌张力低，原始反射引出不完全，简易胎龄评估36周。辅助检查：胸腹部X线片示双肺野透亮度增强，双肺纹理增多、模糊，两肺伴小片状阴影，腹部肠管充气形态稍欠规则；B超示心脏、肝、胆、脾、双肾、输尿管、膀胱无异常。头罩供氧下动脉血气，pH 7.16,PCO2 57mmHg,PO2 88mmHg,BE 9.2mmol/L；血常规WBC 27.6×109/L,N 24.9%,L 64.8%,RBC 3.43×109/L,Hb 122g/L,PLT 63×109/L；血电解质Na+128.2mmol/L,Cl-92.0mmol/L,Ca2+ 1.28mmol/L,Mg2+0.64mmol/L；血生化BUN 12.78mmol/L,Cr 136μmol/L,UA 843.3μmol/L,CK 1143u/L,AST 369.3u/L,LDH 2531.0u/L,CK-MB 520.5u/L,CRP 17.79mg/L,甘油三酯（TG）1.77mmol/L、总胆固醇（TC）2.73mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.44mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.8mmol/L，铁蛋白237.00ng/ml；凝血功能PT 22.3s,PT-INR 1.94,APTT 42.7s,FIB 0.65g/L,TT 25.3s,D-D/R 0.63,3P试验（-）；肝功能ALT 197.8u/L,ALB 17.2u/L,GLB 7.1g/L乙肝两对半、丙肝、艾滋病、梅毒、弓形虫、风疹、巨细胞、单纯疱疹等病毒检测均为阴性。入院诊断:（1）新生儿重度窒息；（2）早产低出生体重适于胎龄儿；（3）新生儿贫血；（4）羊水吸入性肺炎；（5）多器官功能障碍；（6）电解质紊乱；（7）代谢性酸中毒并呼吸性酸中毒；（8）宫内感染？入院后予供氧、补碱、抗感染、纠正电解质紊乱、护肝、护心、输血、输血浆、补充白蛋白以及静脉营养等对症支持治疗。体温恢复后即出现低热，体温36.1℃~37.50℃,血白细胞进行性下降低至2.7×109/L，血小板数仍低，2天时出现黄疸，曾光疗。4天查血涂片：嗜中性杆状粒细胞4个，晚幼红细胞70个,异形淋巴细胞;脑脊液常规：白细胞数6个，csf-Cl 111.1mmol/L,GLU 2.17mmol/L,LDH 96.00u/L,c-pro 1.23g/L;遂行骨髓检查，提示骨髓增生活跃,见较多组织细胞吞噬白细胞和血小板现象；血培养及脑脊液培养均为阴性，临床综合诊断:嗜血细胞综合征，考虑宫内感染相关性，治疗上加强抗感染（先泰能后根据药敏改美平）及大剂量丙种球蛋白，输新鲜冰冻血浆、补充白蛋白等支持、对症治疗；入院7天体温稳定，复查脑脊液各项指标均正常，12天及25天骨髓检查正常，血象正常，复查胸腹部X线片:心、肺无异常，血肝、肾功能正常，心肌酶正常，电解质正常，住院27天予出院，随访至生后2个月预后良好。
例2，患儿，男，30min，因早产娩出窒息复苏后30min入我科。第2胎第3产，双胎之小，娩出窒息，经复苏囊加压供氧、气管插管、胸外心脏按压、气管内滴入纳络酮、1∶10000肾上腺素0.2ml后复苏，Apgar评分1min 1分、5min 7分，10 min 8分,羊水Ⅲ度污染,脐带、胎盘无异常。入院时查体:T 35℃，P 136次/min，R 60次/min，体重2850g,神志清,反应迟钝,全身皮肤苍白，四肢发凉，毛细血管再充盈时间4s，无吸气三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹稍胀质软，肝肋、剑下各触及1cm，质软边锐，脾肋下未触及，四肢肌张力低，原始反射引出不完全，简易胎龄评估36周。辅助检查：胸腹部X线片示心脏饱满，心胸比约0.67,腹部膨隆，密度增高，肠管充气较少，形态不规则，呈腊肠样改变。B超示卵圆孔未闭，肝、胆、脾、双肾、输尿管、膀胱无异常。头罩供氧下动脉血气pH 7.07,PCO2 86mmHg,PO2 56mmHg,BE 8.8mmol/L；血常规 WBC 23.7×109/L,RBC 5.65×1012/L,Hb 205g/L,PLT 83×109g/L；凝血功能PT 72.4s,PT-INR 8.26,APTT 94.5s,FIB 0.6g/L,TT 43.9s；入院第4天脑脊液常规，潘氏试验2+，白细胞数4个，csf-Cl 112.0mmol/L,GLU 2.78 mmol/L,LDH 238.00u/L,c-pro 2.23g/L;肝功能ALT 1360.5u/L,ALB 38g/L,GLB 17.8g/L,CK 1682u/L,AST 2160u/L,LDH 4311u/L,CK-MB 595u/L,CRP 10.10mg/L,乙肝两对半、丙肝、艾滋病、梅毒、弓形虫、风疹、巨细胞、单纯疱疹等病毒检测均为阴性。入院诊断：（1）新生儿重度窒息；（2）早产正常出生体重适于胎龄儿；（3）Ⅱ型呼吸衰竭；（4）羊水吸入性肺炎；（5）多器官系统功能障碍；（6）代谢性酸中毒并呼吸性酸中毒；（7）宫内感染？入院后予供氧、扩容、补碱、抗感染、护肝、护心、输血浆、静脉营养等对症支持治疗。体温恢复后出现低热，体温36℃~38℃，血红蛋白进行性下降至正常，血小板数仍未恢复，3天出现黄疸，曾予光疗。总胆固醇（TC）2.49mmol/L、甘油三酯0.89mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.36mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1.9mmol/L，铁蛋白1593.00ng/ml,CRP 25.92mg/L。6天骨髓检查，提示骨髓增生活跃,见较多组织细胞吞噬白细胞和血小板现象；痰培养嗜麦窄食单胞菌；血培养及脑脊液培养均为阴性，临床综合诊断嗜血细胞综合征成立，感染相关性，治疗上加强抗感染（用泰能后改美平）及大剂量丙种球蛋白，输新鲜冷冻血浆、补充白蛋白等支持、对症治疗；入院9天体温稳定，入院第10天脑脊液常规：潘氏试验2+，白细胞数11个，csf-Cl 112.3mmol/L,GLU 1.22mmol/L,LDH 1298.00u/L,c-pro 4.61g/L;第12天及25天骨髓检查正常，血象正常，复查胸腹部X线片:心、肺无异常，血肝、肾功能正常，心肌酶正常，电解质正常，入院第35天脑脊液常规+生化均正常,住院42天出院，随访至生后2个月预后良好。
孕产史：母产前无产检，临产前B超提示右侧胎儿，（1）心脏增大；（2）胸腹腔积液；（3）全身皮肤水肿；（4）胎头偏大；羊水过多；右侧胎儿脐动脉血流S/D正常，左侧胎儿脐动脉可探及舒张末期血流。患儿有1姐，5岁，体健。
2 讨论
2.1 概述 嗜血细胞综合征分两大类［1］，一类为原发性或家族性，家族性HPS是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病。患儿出生时正常，多于6个月~1岁突然高热、黄疸、出血、肝脾肿大，实验室检查全血细胞减少、肝功能受损、凝血酶原时间延长、白蛋白降低、骨髓增生活跃、嗜血组织细胞增多，另一类为继发性，后者可由肿瘤或感染所致，分别为恶性肿瘤相关性嗜血细胞综合征（MAHS）和感染相关性嗜血细胞综合征（IAHS）两种，儿童发病多为感染所致，IAHS发病年龄多较早，从新生儿至18岁发病，50%在3岁以内，28%于1岁以内［2］，新生儿极少见。IAHS中已知的病原有病毒、细菌、真菌感染等所致，亦可由支原体、立克次体、结核杆菌、杜氏利什曼原虫［1］等感染引起，但较罕见；病毒感染中又以EBV及微小病毒B19关系最密切。
2.2 诊断标准［3］ （1）发热超过1周,T≥38.5℃以上;（2）肝脾肿大,伴全血细胞减少;累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常;（3）肝功能异常,血LDH≥1000u/L及凝血障碍,FIB≤1.5g/L;（4）嗜血细胞占骨髓有核细胞≥2%和（或）累及骨髓、肝脾、淋巴结及中枢神经系统的细胞学改变。本文2例患儿有明确的感染史,低热伴全血细胞减少;累及≥2个细胞系,肝功能异常,血LDH≥2531u/L，凝血障碍,FIB≤0.6g/L;血清铁蛋白仅1例重症患儿明显增高达1593.00ng/ml,但均有多器官功能障碍；故高度警惕嗜血细胞综合征可能,经骨髓检查提示:骨髓增生活跃,见较多组织细胞吞噬白细胞和血小板现象；诊断血细胞综合征成立,患儿发病年龄为早期新生儿,且为孪生兄弟,首先需考虑为遗传性,但家族中无类似病史,产时系早产儿、羊水浊,有宫内感染可能,且生后羊水吸入性肺炎可继发细菌感染,X线胸片提示片状阴影,经抗感染治疗,原发病的病情好转后,病情恢复,预后良好,与文献报道的家族性HPS不符［4］所以不支持家族性HPS。考虑主要由感染引起。
2.3 治疗与预后 2例患儿经过有效的抗感染及免疫支持治疗，无需化疗，临床治愈。因此，临床上凡有感染病史，黄疸、肝功能异常，尤其是短时间内全血细胞减少、低纤维蛋白原血症应考虑本病，对于新生儿发热、甘油三酯、铁蛋白的增高部分可有，而淋巴结肿大可无，应尽早行骨髓检查，早做诊断，以免造成误诊、漏诊。HPS预后的关键取决于其原发病，细菌感染相关的HPS预后较好［1］。据文献报道IAHS死亡率为20%~40%，非IAHS几乎100%死亡［5］，但如能有效控制原发病，同时进行免疫功能调节、加强支持治疗如IVIG应用，能获得良好的疗效，无需化疗即可治愈。丁甫月等认为IVIG 1g/（kg·d）连用2~3天较400mg/（kg·d）连用5天疗效好［6］。丙球作用机制可能在于巨噬细胞FC受体，减少吞噬白细胞作用，下调Th细胞活性,且毒性小。本报道2例中由于诊断及时，早期纠正缺氧所致各项损害，并多种方法联合应用如有效抗感染（泰能等抗生素的应用），IVIG［7］，输血，补充血浆［8］及白蛋白，护肝，护心，对症治疗及静脉营养支持治疗，病情好转，预后良好，病程中没有使用糖皮质激素及化疗药。家族性HPS国际上主要采用化疗+免疫疗法（足叶乙甙+糖皮质激素+环孢素A）加用甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射，在此基础上进行造血干细胞移植可延长生存时间［9］。
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作者单位： 528403 广东中山，中山市博爱医院新生儿科
（编辑：陆 淼）