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【摘要】 目的 探讨老年心力衰竭患者IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 的变化及其相关性。方法 采用ELISA法，测定100例不同病因和心功能的心力衰竭患者和32例心功能正常对照组受试者血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10浓度。结果 老年心力衰竭组与对照组比较，血清IL-6、IL-8明显增高，血清IL-10明显降低(P<0.01)，随心功能恶化，尤其在心功能Ⅳ级组变化最显著，血清IL-4水平在各心功能分级组无明显统计学差异;老年心力衰竭患者细胞因子的平衡变化： IL-10可以抑制细胞因子生成;老年心力衰竭患者细胞因子浓度与心功能参数的关系相关分析表明，HF患者血清IL-6、IL-8浓度与左室舒张末内径呈显著正相关(P<0.05)，与左室射血分数呈显著负相关(P<0.05)，血清IL-10浓度与左室舒张末内径呈显著负相关(P<0.05)，与左室射血分数呈显著正相关(P<0.05);不同病因引起的老年心力衰竭患者细胞因子水平比较由冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病和风心病引起的HF患者，其血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平无差异;老年心力衰竭患者细胞因子间的相互关系，相关回归分析表明，IL-6与IL-10呈显著负相关。结论 老年心力衰竭患者细胞因子水平与心功能密切相关，与心力衰竭的病因无关。炎症细胞因子IL-4、IL-6、IL-8、IL-10形成网络，共同促进心力衰竭的发展及心功能的恶化。
【关键词】 心力衰竭;细胞因子;老年人
Changes of interleukin-4，interleukin-6，interleukin-8，interleukin-10 level in older patients with heart failure and their interactions
ZHANG Xin-wen，YANG Xian-bing，TUO Xi-ping.94826 Military Hospital，Shanghai 200433，China
Objective To evaluate the effect of interleukin-4，interleukin-6，interleukin-8，interleukin-10 in older adults with heart failure(HF).Methods Serum levels of interleukin-4，interleukin-6，interleukin-8，interleukin-10 were measured by enzyme-linked immunoassay in 100 older patients with HF with different pathogenesis and heart function and in 32 controls.Results Compared with control group，the level of serum interleukin-6 and interleukin-8，in the heart failure group are significantly increased(P<0.01)，the level of serum interleukin-10 are significantly decreased(P<0.05).Patients with HF showed significantly higher interleukin-6 and interleukin-8 and lower interleukin-10 concentrations.Patients with advanced HF(NYHA class Ⅳ)had the highest interleukin-6 and interleukin-8 and lowest interleukin-10 plasma levels;In the heart failure group，there was significant negative correlation(P<0.05)between level of serum interleukin-6 and interleukin-8 and LVEF(P<0.05)，and significant positive correlation interleukin-6 and interleukin-8 and LVEDd(P<0.05).There was significant positive correlation(P<0.05 or 0.01)between level of serum interleukin-10 and LVEF(P<0.05)，and significant negative correlation between interleukin-10 and LVEDd;The level of serum interleukin-6，interleukin-10 in heart failure patients with different pathogenic factors have no significant difference(P>0.05);In patients with heart failure the level of serum interleukin-6，interleukin-10 had a significant negative correlation(P<0.05).Conclusion The levels of inflammatory cytokines inadequately raised and the levels of anti-inflammatory cytokines decreased in HF patients，the imbalance in the cytokine network may be involved in development and progression of HF.
[Key words] heart failure;cytokine;older people
在老年人中心血管疾病是发病率与病死率最高的疾病之一，而心力衰竭是心血管疾病的常见并发症，是各种心血管病的终末阶段。随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病等常见心血管病发病率的上升，心力衰竭的发病率正逐渐升高。近年来研究表明，细胞因子参与了心力衰竭的发生、发展。炎症性细胞因子和抗炎症性细胞因子的失衡在心衰中的作用和地位十分重要，而国内目前对此研究不多。为此，本研究观察不同病因、不同心功能状态的老年心衰患者血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10浓度变化，旨在探讨它们在老年心衰中的变化及临床意义。
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2005年5月至2006年1月在长海医院老年病科和心内科住院的老年心衰患者100例，男64例，女36例，年龄60～96岁，平均(74.2±10.0)岁。其中冠状动脉粥样硬化性心脏病44例，高血压性心脏病26例，风心病14例，其他16例。100例HF患者按美国纽约心脏病协会(NYHA)标准进行心功能分级，并以心功能分级不同分为以下几组:心功能Ⅱ级组40例、心功能Ⅲ级组32例、心功能Ⅳ级组28例。对照组32例，年龄60～96岁，平均(76.3±8.5)岁，为同期老年病科住院患者，NYHA分级均为Ⅰ级。
1.2 研究方法 所有入选老年患者于入院第2天的清晨空腹采静脉血4 ml，离心后分离血清，-80 ℃保存备测。对照组清晨空腹采血，同样方法分离保存血清。5个月内同批测定。IL-4、IL-6、IL-8、IL-10测定:应用ELISA法，试剂盒购自上海华涛生物技术有限公司。酶联板加入待测样品及标准品，再加入酶标抗体，催化底物显色，在Labsystems Dragon Wellscan MK3酶标仪上读取410 nm或450 nm处的A值，根据标准曲线测得待测样品浓度。心功能参数测定:用HP Sonos 5 500型彩色多普勒超声显像仪测定左室舒张末内径(LVEDd)、左室射血分数(LVEF)。
1.3 统计学分析 全部数据采用SPSS for Windows 12.0统计软件包处理，数值型变量均以均数±标准差(x±s)表示。两组计量资料比较用t检验。多组计量资料间比较采用方差分析，组间资料比较采用SNK-q检验。两变量之间相互关系采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 老年心衰组与对照组IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平比较 见表1。血清IL-6、IL-8明显增高(P<0.01和0.05)，血清IL-10明显降低。随心功能恶化，尤其在心功能Ⅳ级组变化最显著。心功能Ⅳ、Ⅲ级组与Ⅱ级组相比，心功能Ⅳ级组与Ⅲ级组相比，血清IL-6、IL-8明显增高;心功能Ⅳ级组与Ⅱ级组相比，心功能Ⅳ级组与Ⅲ级组相比IL-10明显降低(P<0.01)。血清IL-4水平在各心功能分级组无明显统计学差异(P>0.05)。 表1 各组血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平比较注：与对照组相比，*P<0.01;与心功能Ⅱ组相比，△P<0.01;与心功能Ⅲ组相比，#P<0.01
2.2 老年心力衰竭患者细胞因子的平衡变化 IL-10 可以抑制细胞因子生成，IL-6/IL-10在心衰患者中明显增高(P<0.05)，见表2。
2.3 老年心力衰竭患者IL-6、IL-10浓度与心功能参数的关系 见表3。相关分析表明，CHF患者血清IL-6浓度与左室舒张末内径呈显著正相关(P<0.05)，与左室射血分数呈显著负相关(P<0.01);血清IL-10浓度与左室舒张末内径呈显著负相关(P<0.05)，与左室射血分数呈显著正相关(P<0.01)。表2 各组血清IL-6/IL-10水平比较表3 血清IL-6、IL-10水平与心功能参数相关性比较细胞因子 例数 EF值(相关系数) LVEDd(相关系数)
2.4 不同病因引起的老年心力衰竭患者细胞因子水平比较 见表4。由冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病和扩张型心肌病引起的CHF患者，其血清IL-6、IL-8和IL-10水平无差异(P>0.05)。表4 不同病因血清IL-6、IL-8、IL-10水平比较
2.5 老年心力衰竭患者细胞因子间的相互关系 相关回归分析表明，IL-6与IL-10呈显著负相关(r=-0.325，P=0.005)。
3 讨论
在老年人中心血管疾病是发病与死亡率最高的疾病之一，而心力衰竭(HF)是心血管疾病的常见并发症，是各种心血管疾病的终末阶段。目前已知有一些理论参与慢性心力衰竭的病理生理过程。最近越来越多的研究表明细胞因子是许多心血管疾病病理生理变化的重要介质，而其中IL-6、IL-10与慢性充血性心力衰竭关系的研究更是当今心血管领域的一大热点。
IL-6是一种多功能细胞因子，是机体免疫-神经-内分泌调节网络的重要分子，其对机体的免疫活性细胞、神经细胞及心肌细胞等具有重要的生理和病理性生物学效应。自1986年Tracey等首次报道心衰患者血IL-6水平升高以来，越来越多的临床研究表明：IL-6的血浆浓度水平与心功能分级呈正相关，与左室射血分数(LVEF)呈负相关，提出IL-6是预测心衰患者临床转归的独立危险因子[1]。SOLVD多中心大规模临床试验亦显示：心衰越重，IL-6水平升高越明显。其可能机制为：(1)血管内皮细胞和血管平滑肌细胞可通过自分泌的形式分泌IL-6，部分心血管疾病如：冠心病、高血压等，病理变化过程中存在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生，可分泌更多的IL-6，增多的IL-6又可促进血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增生，如此形成恶性循环加重病情，最终导致CHF的发生;(2)IL-6通过与其受体IL-6 R结合，在促进心肌细胞肥大和心肌缺血-再灌注损伤等方面起着重要作用，可导致心肌结构和功能发生变化，即心肌重塑，发生CHF;(3)心肌细胞和成纤维细胞均含有IL-6，可直接起反应，诱导心肌合成诱生型一氧化氮，以致心肌内产生高浓度的一氧化氮，促进心肌细胞凋亡，从而使CHF进一步恶化;(4)在CHF 早期，由于交感神经兴奋，血中儿茶酚胺水平增加，致使冠状动脉等血管收缩，导致心肌缺血加重，心肌细胞损伤，从而促使IL-6分泌增多，增加的IL-6与其受体IL-6R 结合，导致心肌细胞的损伤，促进CHF的发生和发展。
目前关于IL-8与疾病关系的研究刚刚开始，已发现银屑病皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中含有IL-8，IL-8可诱导中性粒细胞产生软骨降解酶，引起关节组织损伤，皮质激素能抑制非特异性炎症可能与抑制IL-8的产生有关。此外，某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、支气管肺泡灌洗液、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往与局部浸润的单核细胞和中性粒细胞数量相平行，而国内外关于IL-8与心力衰竭的研究报道较少。有资料显示：在急性心梗患者中，心功能不全程度较重的患者，其血清IL-8水平高于心功能正常者[2]。本研究结果亦显示，与对照组比较，HF患者血清IL-8水平升高，且随着心衰等级的增加，IL-6及IL-8水平呈递进性增高，在心功能Ⅲ级和Ⅳ级组中尤为明显。循环中细胞因子升高的程度与心衰严重程度之间的相关性提示，由细胞因子介导的全身性反应在心衰中的重要意义。
而作为一种重要的抗炎症性细胞因子IL-10在HF中的作用和地位国内研究并不多。IL-10在心衰时产生是的增减目前国内外文献有不同的报道。Stumpf等[3]研究发现，心衰患者血清IL-10浓度明显低于健康对照组[(2.3±1.9)pg/ml vs.(5.2±2.3)pg/ml，P<0.001)]，且随心衰程度的加重而减少。Minako等[4]的研究结果相反，发现心衰患者血清IL-10浓度较健康对照组明显升高。但相关报道中一致发现心衰中TNF-α/IL-10比率也显著增高，且随心衰程度的加重而增加。本研究结果表明，与对照组比较，HF患者血清IL-10水平显著降低，尤其在心功能Ⅳ级组明显，且发现血清IL-10浓度与左室舒张末内径呈显著负相关(P<0.05)，与左室射血分数呈显著正相关(P<0.05)，这与Stumpf的研究一致。IL-10作为抗炎性细胞因子，能抑制多种炎性细胞因子的产生，如TNF-α等。国内洪新等[5]发现IL-10通过抑制核因子κB抑制单个核细胞促炎性细胞因子的产生。国外Bolger等[6]发现IL-10对细胞TNF-α的产生有明显抑制作用。临床研究也发现IL-10可改善HF患者左心室射血分数[7]。这说明IL-10对HF心肌可能有保护作用。但究竟是由于HF病情的加重引起IL-10水平的降低，还是因血清IL-10水平的减低导致心衰的加重。以及IL-10在HF中的确切作用机制目前仍未清楚，有待进一步探讨。
1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1(B cell growth factor-1，BCGF-1)。1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4(interleukin 4，IL-4)。在人类IL-4主要由活化T细胞产生。它是机体免疫应答过程中的重要调控因子。目前IL-4作为肿瘤免疫调节剂已进入Ⅱ期临床试验，还开始进行治疗免疫缺陷症的临床试验，但其在心衰患者中的变化和意义还少有报道。本研究中观察到，老年心衰患者血清IL-4的变化与心功能没有显著相关性。
心力衰竭的病因很多，大多数心脏病是通过心肌受损及负荷过重两个环节妨碍心脏的泵血功能，启动心力衰竭发展过程并最终导致心肌衰竭的。本研究结果显示，冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病及风心病引起的心力衰竭患者，其血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10水平并不因为心力衰竭的病因不同而有差异，提示细胞因子的激活与心力衰竭病因无关，而与心功能状态有关。临床观察和心力衰竭动物模型的研究均表明，在不同病因作用下并不一定立即引起心力衰竭，尤其是高血压和各种器质性心脏病造成的负荷过重，常有一代偿阶段，啮齿类动物持续数月，人可以持续数年，此期间并无心力衰竭的临床表现，但体内多种适应性和代偿性调节机制已被激活、动员起来。不同病因引起的心力衰竭发生、发展代偿过程基本相同，在此过程中所刺激产生的各种细胞因子，经过长时间相互调控逐渐趋向平衡，其血清水平无显著性差异。
本研究结果显示，心力衰竭时，IL-6、IL-8显著增高，IL-10降低，且IL-6与IL-10呈显著负相关。因此上述细胞因子及受体在心力衰竭发生发展过程中起协同作用，相互诱生，加重心肌细胞的损害。炎症细胞因子与抗炎细胞因子通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而构成一个极为复杂的细胞因子及受体网络，共同参与HF的发展，细胞因子对心力衰竭的检测和病情预后有重要的价值。
【参考文献】
1 Orus J，Roig E，Perez F，et al.Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure.J Heart Lung Transplant，2000，19：419-425.
2 Dominguez-Rodriguez A，Abreu-Gonzalez P.Prognostic value of interleukin-8 as a predictor of heart failure in patients with myocardial infarction and percutaneous intervention.Int J Cardiol，2005，5.
3 Stumpf C，Lehner C，Yilmaz A.Decrease of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with advanced chronic heart failure.Clin Sci(Lond)，2003，105(1):45-50.
4 Minako Yamaoka，Seiji Yamaguchi，Masaki Okuyama.Anti-inflammatory Cytokine Profile in Human Heart Failure Behavior of Interleukin-10 in Association With Tumor Necrosis Factor-Alpha.Jpn Circ J，1999，63:951-956.
5 洪新，郭振辉，毛宝龄，等.地塞米松和IL-10对hPBMC促炎细胞因子产生和核转录因子活化的影响.中国病理生理杂志，2002，18:1328-1332.
6 Bolger AP，Sharma R，Von Haeling S，et al.Effect of interleukin-10 on the production of tumor necrosis factor-a by peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic Heart failure.Am J Cardiol，2002，90:384-389.
7 Gullestad L，Aass H，Fjeld JG，et al.Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure.Circulation，2001，103:220-225.
(本文编辑：宋 青)
作者单位：200433 上海，解放军94826部队医院