抗凝药物和椎管内麻醉

【关键词】  抗凝药;椎管内麻醉

　　我国65岁以上人口达到7%，已经进入老龄化社会，老年患者的手术会愈来愈多，他们常常合并多种内科疾病，如心脏病、糖尿病以及脑血管疾病等，抗凝药物成为预防和治疗心脑血管疾病的重要部分。另外，为了防止术后深静脉血栓，外科术后也常应用抗凝药物。因此，增加了蛛网膜下腔和硬膜外腔血肿发生的可能性，是否停药、停药多长时间也成为麻醉医生关注的焦点。大量的研究证实椎管内麻醉能够促进胃肠道功能恢复，减少深静脉血栓，减少呼吸循环系统并发症，有利于肺功能回复，非常适合老年手术患者如下肢骨折、前列腺肥大、膀胱肿瘤、疝气、下肢关节置换等。为了安全实施椎管内麻醉，保证患者不会发生严重并发症，现就抗凝药物和椎管内麻醉作一阐述。

　　1 非甾体抗炎药物

　　非甾体抗炎药最常用的是阿司匹林，其通过不可逆抑制抑制血小板环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为血栓素A2，从而阻止了血小板的活化、聚集以及活化血小板内部介质的释放。阿司匹林的血浆半衰期是15~20min，主要由肝脏代谢，也经血浆酯酶代谢。其他的非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生等产生可逆抑制血小板环氧化酶作用。血小板功能恢复与药物半衰期有关，在最后一次给药后需要5个半衰期清除这些非甾体药物的作用。血小板在循环内的平均寿命大约是10天，虽然使用阿司匹林后血小板计数正常，但是恢复到正常血小板一半的功能仍需要5天。阿司匹林的抗血小板作用可以通过输血小板来拮抗[1]。阿司匹林和其他非甾体抗炎药一般于术日前停用，如果阿司匹林等是惟一影响凝血级联反应的抑制剂，椎管内麻醉可安全进行[2，3]。但与肝素合用能诱发椎管内血肿[4]。

　　2 普通肝素

　　普通肝素(UFH)是从猪肠道和牛肺中提取的大分子，主要通过与抗凝血酶相互作用，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，表现为剂量依赖性的延长部分凝血活酶时间(APTT)和活化凝血时间(ACT) 。以APTT估计的UFH抗凝血效应半衰期为1.5h，与剂量无关。功能半衰期随剂量改变，为40~150min，剂量越大，持续时间越长。其清除是通过转移至血管外间隙，最可能转移到网状内皮系统，因此清除半衰期不受肾功能影响。静脉内肝素抗凝治疗停止4h后，APTT可能才会低于40s，表明UFH抗凝作用减退。因此，最后一次给予肝素后至少4h，判断凝血功能正常后，才能进行椎管内麻醉，椎管内麻醉拔管后至少1h再肝素化[2]。

　　3 低分子肝素

　　低分子肝素(LMWH) 是由减少UFH多糖链的大小而产生，分子量小但抗Xa因子活性作用强。常用的LMWH有依诺肝素、达肝素、阿地肝素和亭扎肝素。因为各种LMWH制剂的清除半衰期为3~5h不等，建议在给予高剂量LMWH(如依诺肝素>1mg/kg或达肝素>120U/kg)后停用至少24h再行椎管内麻醉[5]。至少停用12h才能拔除硬膜外导管，拔管后至少2h才能使用LMWH[5]。

　　4 Xa抑制剂

　　Xa抑制剂戊聚糖钠与抗凝血酶结合形成复合物，选择性将抗凝血酶抑制Xa因子的能力提高300倍。戊聚糖钠清除半衰期是17~21h，没有明确建议指导椎管内麻醉之前如何用药，但如果需行椎管内麻醉，一般推荐采用单次无损伤的穿刺技术，避免置管。保守方案是一般将应用此药的患者推迟至少5个半衰期或4天。

　　5 直接凝血酶抑制剂

　　直接凝血酶抑制剂包括来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定。它们作用于游离的或血凝块中的凝血酶，抑制凝血酶将纤维蛋白原转为纤维蛋白，不依赖抗凝血酶发挥作用。来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定的清除半衰期分别为48~120min、30~51min和25min，尽管无证据证实，但保守方案一般将静脉内持续输注此类药物的患者行椎管内麻醉之前至少停用5个半衰期。

　　6 双香豆素

　　双香豆素是一类抑制肝脏合成的维生素K依赖的凝血因子而发挥其抗凝作用。其特异性抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C及蛋白S的合成。PT是评估双香豆素效果的最后实验室指标，PT多以和国际标准化率(INR)形式报告，可以避免实验室间绝对PT结果的误差。华法林是FDA惟一认证的双香豆素产品，其由肝脏代谢，清除半衰期为20~60h。华法林的抗凝效果持续3~5天后才会减弱，可以给予冰冻血浆逆转。因为华法林半衰期长于其影响的凝血因子(如华法林半衰期20~60h，而Ⅶ因子则接近6h)，其抗凝作用在几小时后会再度出现，如果华法林作用不被中和，可能会引起蛛网膜下腔和硬膜外血肿。因此长期应用华法林患者术前4~5天停药，PT正常，INR<1.5行椎管内麻醉比较安全[2,3]。

　　7 糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂

　　糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂只有静脉制剂，是最强的血小板功能抑制剂。临床应用的糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体抑制剂有：阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。血小板激活的最终共同途径是通过糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体与作为中间介质的纤维蛋白原或vWF相互作用，触发了血小板的聚集。阿昔单抗是人-鼠单克隆抗体7E3嵌合体的Fab片段，直接拮抗糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体，显著减弱血小板聚集作用，也可以抑制组织因子诱导的血栓形成。其血浆半衰期是30min，但是，如果阿昔单抗与糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体结合后，可以存在血浆中高达15天，推断其机制是在血小板之间的迁移。其抗聚集作用能够持续12~28h，输注血小板可部分恢复血小板功能[4]。阿昔单抗给药后24~48h内，禁忌椎管内麻醉[2,3]。依替巴肽是抑制糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体的七肽分子，其血浆半衰期是2.5h，约70%药物经肾脏原型排除。建议停药4~8h后在行椎管内麻醉。替罗非班是非肽类的糖蛋白Ⅱa/Ⅲa受体化学拮抗剂，能可逆抑制90%以上血小板聚集作用，其血浆半衰期为90~180min,大部分经肾脏原型排除，接受替罗非班的患者需要延迟8h以后再进行椎管内麻醉[2,3]。

　　8 血小板腺苷二磷酸受体抑制剂

　　临床应用的血小板腺苷二磷酸(ADP)受体抑制剂有两种：氯吡格雷(波立维)和噻氯匹定(力抗栓)。通过抑制血小板表面的P2Y12ADP受体，选择性地不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集。两者都经肝脏代谢，氯吡格雷以一种平衡的方式有尿液和粪便排泄，其血浆半衰期为8h;其抑制血小板作用需停药后5~7天才能消退，之后体内才有一定数量的功能性血小板参与凝血，所以建议停药7天后才能行椎管内麻醉[2]。噻氯匹定主要经尿液排泄，其血浆半衰期为12.6h，如果反复应用可延长到5天，由于其血液毒性如中性粒细胞减少症、细胞缺乏症和血栓性血小板减少性紫癜等，建议停药2周后在行椎管内麻醉[2,3]。

　　9 血小板粘附抑制剂

　　血小板粘附抑制剂包括双嘧达莫、Aggrenox和西洛他唑，通过抑制血小板摄取腺苷而抑制血小板聚集。双嘧达莫主要经肝脏代谢，血浆半衰期为9~13h。Aggrenox是阿司匹林和缓释双嘧达莫的联合制剂，出血风险增加，因此应用Aggrenox后需要停药7天，以允许50%血小板功能恢复在行椎管内麻醉。文献中没有提到单独使用双嘧达莫是椎管内麻醉的禁忌证，但考虑到双嘧达莫可以抑制ADP、血小板活化因子、胶原对血小板的活化，在行椎管内麻醉前最后停药4天。西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ增加细胞内cAMP，抑制凝血酶、ADP、胶原等对血小板的活化。其主要由肝脏代谢为活性的代谢物，由肾脏清除，血浆半衰期为11~13h。因为无证据基础，所以保守方案建议在行椎管内麻醉前最好停药2天[6]。

　　10 中药有研究资料发现

　　大蒜、银杏和人参可以抑制凝血，证明其中的一些药物干扰血小板聚集[2，7]，单独应用不会产生危险以至于影响椎管内麻醉操作，但是与其他抗凝药物合用会增加出血的危险性。上述建议也是专家根据抗凝药物的药理特性提出来的指导意见，供麻醉选择时参考。因此，麻醉医生对使用抗凝药物的患者使用椎管内麻醉要权衡利弊，正确判断凝血功能状态，最大限度地减少或杜绝椎管内出血的发生。

【参考文献】
  　　1 Llau JV, Ferrandis R, López Forte C. Antiplatelet agents and anticoagulants: management of the anticoagulated surgical patient. Cis ESP，2009，85(suppl 1):7-14.

　　2 Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon HT. Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA consensus conference on neuraxial anesthesia and anticoagulation). Reg Anesth Pain Med，2003，28(3):171-192.

　　3 Green L, Machin SJ. Managing anticoagulated patients during neuraxial anaesthesia. Br J Haematol，2010，149(2):195-208.

　　4 Litz RJ，Hubler M，Koch T，et al. Spinal-epidural hematoma following epidural anesthesia in the presence of antiplatelet and heparin therapy. Anesthesiology, 2001，95(4):1031-1033.

　　5 Linn AJ, Desilva C, Peeters-Asdourian C. Thromboembolic stroke: a rare complication associated with peri-procedural management of an epidural steroid injection. Pain Physician，2009， 12(1):159-162.

　　6 Thomson Micromedex. Cilostazol. Micromedex Health care Series. Greenwood CO,2006.

　　7 Magee KA. Herbal therapy: a review of potential health risks and medicinal interactions. Orthod Craniofac Res,2005, 8(2):60-74.