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【摘要】 热疗，即通过各种致热源的热效应，将肿瘤区域或全身加热至有效治疗温度范围并维持一定时间，从而引起肿瘤细胞分子结构发生改变和溶酶体活性增强以杀灭肿瘤细胞[2]，是近年来逐渐发展成熟的肿瘤治疗新领域。本文介绍了热疗的起源与现状，简述了热疗的基本原理及其现有的技术支持及具体临床应用，其中重点介绍了迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物，并提出了笔者对肿瘤热疗的展望。
【关键词】 肿瘤; 热疗;化疗
Hyperthermia,is a method that heats tumor or whole body through a variety of heat sources caused by thermal effects to the effective treatment temperature range and to maintain a certain period of time,causing the molecular structure of tumor cells to change and lysosome activity increase,strong to kill tumor cells.It's a new areas of tumor treatment which gradually developed in recent years.This article describes the origin and status of hyperthermia and the basic principles of its existing technical support，and the specific clinical application，which highlights so far have confirmed that the synergies drugs and hyperthermia，and mentions its further development prospects.
[Key words]Tumor; Hyperthemia; Chemotherapy
目前针对肿瘤的治疗手段有很多，但最基本也是最主要的仍是手术联合放疗和化疗。探索新的、毒副作用小的治疗方法，或者在目前治疗方法的基础上增加一些辅助手段，进而提高疗效，减轻毒副反应，是目前肿瘤治疗亟待解决的问题之一。近年来逐渐发展成熟的肿瘤治疗新领域。本文介绍了热疗的起源与现状，简述了热疗的基本原理及其现有的技术支持及具体临床应用，其中重点介绍了迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物。
1热疗的起源与现状
热疗起源于19世纪末期，最早西医文献记载于1866年，Busch报告1例恶性肿瘤病人因感染丹毒产生高热后肿瘤完全消退。1893年Co1ey用细菌毒素注入人体引发机体产生高热治疗38例晚期恶性肿瘤病人，其中12例肿瘤完全消退，19例好转，还同法治愈了10例肉瘤患者，其中1例无瘤且存活期达27年。但直到20世纪中叶热疗才作为实验性疗法治疗晚期病人[1]。早期热疗由于设备落后、加热剂量和温度无法控制、作用机制不清、副作用严重等诸多限制，因而发展相对滞后，在相当长的时间内没能被广泛应用。近20年以来在医、工两界的共同寻求与探索下，分子热生物学、细胞热生物学、血管热生物学、热剂量测定法、加热与控温技术等均取得了突破性的进展，为肿瘤热疗技术的发展提供了新的契机。现代肿瘤热疗技术以其无创或微创性并对免疫系统损伤较小且有可能增强免疫力等优势，逐步成为继手术、放疗、化疗、生物治疗后的又一种抗肿瘤手段。
2基本原理热疗，即通过各种致热源的热效应，将肿瘤区域或全身加热至有效治疗
温度范围并维持一定时间，从而引起肿瘤细胞分子结构发生改变和溶酶体活性增强以杀灭肿瘤细胞[2]，热疗过程中肿瘤和周围正常组织温度均升高，但正常组织因热效应导致血管扩张、血流加快，故散热充分，且因其血液循环良好，温度升高并不显著;而肿瘤组织由于血流缓慢，甚至血管闭塞，导致散热困难，热量积聚，可以高于正常组织5℃～10℃[2]，进而可发挥抗肿瘤作用。此外，热疗还可以抑制血管内皮细胞的生长，阻止血管生成，并使肿瘤细胞膜流动性增高，造成膜的结构与功能破坏。同时高温状态还能够诱导肿瘤细胞凋亡[3]。
3热疗技术
目前已形成从体表到体腔深部，从局部到全身较系统的热疗设备与技术。加热方法有高频电磁波(频率在100KHz以上)、超声波(频率为2X10000-109Hz)，激光、热水浴热蜡浴(主要治疗皮肤疾病)、红外线(治疗广泛转移的晚期肿瘤)、体外循环等。目前临床加温技术常用的是电磁方法，根据其频率可分为微波(1 00~245MHz)、射频(0.1~100MHz)或是超声(0.5~5MHz)方法[4]。
4热疗与化疗联合应用
4.1热疗与化疗的协同作用机制目前已有很多临床Ⅲ期试验表明，热疗与放疗联合应用可显著提高肿瘤的局部控制率及病人的生存率[5，6]。对于特定的化疗药物而言，化疗与热疗的协同机制有一定的特殊性，但均有以下一些共性机制[7]：(1)热疗促进药物进入肿瘤细胞。药物在肿瘤细胞内达到 一定有效药物浓度是发挥作用的前提。细胞通常可以通过药泵将药物泵出细胞外，保护细胞免受损伤。热疗可以促进药物通过细胞膜，进入细胞。(2)热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。很多化疗药物可以通过不同机制最终诱发细胞凋亡，热疗可以促进这一进程。(3)热疗易在肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位酸性环境下热疗更易诱发肿瘤细胞凋亡。肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，对周边部位化疗具有优势。因此，热疗与化疗联合应用可覆盖肿瘤病灶的全部。
4.2与热疗联合应用的化疗药物迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物有铂类、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、拓扑异构酶l抑制剂、健择、紫杉醇、长春花碱、环磷酰胺及丝裂霉素等[8]。
4.2.1铂类顺铂是最早发现与热疗有协同作用的药物之一，该药通过与DNA结合引起内部和(或)DNA与蛋白质之间交联，发挥细胞毒作用。热疗可以促进DNA与铂的结合，并可使药物到达细胞内的浓度增加，还可以抑制顺铂作用后的细胞对DNA的修复过程，并能够克服耐药性。在41℃~43℃温度范围内顺铂与热疗的协同效应较为理想[9,10]。顺铂在消化道、妇科等常见肿瘤的一线治疗方案中占重要地位[11]。奥沙力铂、卡铂和草酸铂与热疗联合应用后，细胞毒性也会有所增加。
4.2.2拓扑异构酶I抑制剂DNA拓扑异构酶是细胞内重要的核酶，主要通过催化作用改变DNA的拓扑结构[12]。拓扑异构酶I抑制剂主要通过调节超螺旋、连锁/去连锁以及核酸解结作用，影响DNA的拓扑结构[13,14]。
4.2.2.1喜树碱类化合物喜树碱类化合物的作用机制主要是形成“可切割复合物”，最终导致DNA单链或双链的断裂，并最终引起细胞死亡。目前，已上市的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如伊立替康、拓扑替康和羟基喜树碱，均为喜树碱衍生物。在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗[13]。
4.2.2.2吲哚并咔唑类化合物是迄今为止研究最为深入的拓扑异构酶I抑制剂[14]。该化合物可作用于拓扑异构酶I-DNA，可裂解复合物，其抗癌机制与喜树碱类似。但其与拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物较喜树碱类更稳定，此外还可作用于蛋白激酶，有一些已经进入了不同阶段的临床研究[15,16]。
4.2.2.3茚并异喹啉酮类化合物该化合物在毫摩尔剂量下即可抑制拓扑异构酶I介导的DNA断裂。有较高的肿瘤抑制活性和较宽的治疗谱，且其与可裂解物的结合较喜树碱更为持久稳定[14]。
4.2.3拓扑异构酶Ⅱ抑制剂近年来人们发现许多以拓扑异构酶Ⅱ为靶点的抗肿瘤药物，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的作用机制和分类表类似于拓扑异构酶I，主要通过干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥抗肿瘤作用。按其作用方式可分为两类：一类是通过稳定介导的可裂解复合物(拓扑异构酶Ⅱ-DNA)而杀死肿瘤细胞，称为拓扑异构酶Ⅱ毒剂。依托泊苷和阿霉素是这一类的常用药，也是小细胞肺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的首选药。另一类是通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂。这类药物包括新生霉素、阿柔比星、舒拉明、福司曲星等[17]。
4.2.4双氟胞苷双氟胞苷又称吉西他滨(2，2一二氟脱氧双氟胞嘧啶核苷)，是一种新的胞嘧啶核苷衍生物，主要代谢产物在细胞内参入DNA，主要作用于G1、S期，可阻止细胞由G1期向S期进展，从而影响细胞周期的重分布，使周期敏感细胞成分增加[18]。它作为一种新型的细胞周期特异性抗肿瘤药物，在非小细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部肿瘤的治疗中取得了良好的效果[19,20]。
4.2.5紫杉醇紫杉醇来源于红豆杉属植物，是一种复杂的四环二萜类化合物，具有独特的抗肿瘤作用机制，作用靶点是构成细胞骨架的微管，主要通过促进蛋白质组装成管及阻止其解聚，将肿瘤细胞阻遏在G期和M期，从而抑制细胞的有丝分裂，最终导致肿瘤细胞的死亡，并具有抗肿瘤血管形成和诱导肿瘤细胞凋亡的作用[21]。由于该药抗肿瘤谱广、治疗指数高，近年来被广泛用于乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌等恶性肿瘤的治疗，临床疗效满意[22]。
4.2.6长春花碱长春花碱主要是通过抑制微管蛋白的聚合而抑制细胞分裂，对RNA合成及细胞膜也有干扰。近年研究表明，长春花碱不仅对肿瘤细胞有抑制作用，对新生肿瘤血管也有明显的抑制效果。动物实验发现，长春花碱单独应用时肿瘤内血流量受到影响，但肿瘤生长速度未受影响，与热疗联合后导致大量肿瘤血管损伤，肿瘤生长明显延迟[23]。
4.2.7环磷酰胺、丝裂霉素研究表明，热疗对环磷酰胺和丝裂霉素单药细胞毒性的增强效果最明显，优于阿霉素、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和长春新碱[24]。
4.2.8联合应用在小鼠纤维肉瘤模型的联合化疗中，热疗对环磷酰胺联合顺铂的增效作用最显著，对环磷酰胺、顺铂、丝裂霉寨三药联合次之[25]。有研究发现全反式维甲酸与热疗联合应用，可以增强其对人结肠腺癌细胞系HT29的抑制效果。全反式维甲酸对热疗的增敏与细胞周期素依赖激酶抑制物p2lWAFl/Cipl的表达上调相关[26]。5热疗的前景热疗作为一种古老而又新兴的肿瘤综合治疗模式，由于受到各种加热方法和化疗药物，以及分子生物学水平等多方面的限制，至今仍处于探索阶段。但相信随着国内外学者的不断研究以及各领域专家的协同合作，热疗联合放化疗必将引对肿瘤的治疗发挥越来越大的作用。
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