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【关键词】 难治性;胃食管反流;质子泵抑制剂;原因分析;治疗策略
胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一种具有慢性复发倾向的消化道动力障碍性疾病，典型表现为烧心和反流，包括反流性食管炎(RE)、非糜烂性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)三个类型。难治性GERD(refractory GERD，RGERD)是指经标准剂量质子泵抑制剂(PPI)治疗8周症状仍不缓解的GERD患者，其发生率为10%～40%[1]。但在NERD、RE及BE中， RGERD的发生率有所不同(分别为40%～50%、6%～15%、20%)。GERD复发率高，严重影响患者的生活质量，耗费巨大医疗资源，特别是RGERD发生率高，且治疗棘手。因此，目前已受到消化内科医师的广泛关注。
1RGERD的发生原因分析
1.1PPI治疗失败
1.1.1食管保护因子减弱(1)食管高敏性：临床研究证实，50%的NERD患者无酸反流，而表现为对酸的高敏感，进而导致其对腔内特定刺激的内脏感觉发生改变。在GERD的食管黏膜损伤中，促炎性因子如白介素- 6和白介素-8、粒细胞、氧化应激等起到了非常重要的作用;酸敏感受体、蛋白酶激酶受体及P物质等均与食管高敏性发生相关[2]。多数认为，食管高敏性和非酸反流是造成RGERD最主要的原因。(2)持续性食管收缩：是指体内食管纵平滑肌收缩时间延长，表现为高频内镜超声图像下食管壁增厚。此与烧心的关系比酸反流和烧心的关系更加密切。(3)异常组织抵抗：是指食管上皮屏障功能障碍。食管上皮屏障功能降低，可由胃酸和胃蛋白酶诱导产生上皮细胞间隙增宽。PPI可对抗[1]。
1.1.2攻击因子增强(1)夜间酸突破(NAB)：是指患者服用PPI期间夜间(睡眠后12h内)胃内pH<4的总时间持续>60min。NAB多见于睡眠后<6h，且与GERD的症状及治疗效果相关。以PPI 2次/d治疗时NAB的发生率在GERD为70%～75%，常伴食管反流;36%的GERD患者存在白天胃内酸突破，而且胃NAB不能解释GERD患者的难治症状。因此，白天胃内酸突破可能是RGERD的主要原因[3]。(2)非酸反流：非酸反流的成分为反流前所进的食物和气体、非酸胃内分泌物、胰腺分泌物、胆汁，按pH值的高低可分为弱酸反流(4
1.1.3患者因素[1，4，8](1)患者依从性下降、投药方式不当：致抑酸不充分及存在功能性烧心等。据报告，GERD患者停用PPI 6个月后复发率达80%，再用PPI虽然有效，但再次停用PPI后再发率可高达90%。(2)饮食习惯与不当生活方式：包括酸性食物、高脂食物、饮酒、咖啡、浓茶、巧克力、大蒜、薄荷、辛辣食物或腌制品、低纤维素食物等习惯。不当生活方式：如晚餐推迟、进食过多或过快、吸烟、右侧卧位、肥胖、紧束腰带、便秘等。(3)个体差异：遗传易感性在GERD发病中起到一定作用。G蛋白β3亚单位基因G825T多态性可导致内脏高敏性，增强对反流的感知。T等位基因中7208C与非特异性腹痛有关，3010G与胃排空延迟有关，线粒体DNA基因与饱感、胃排空和可能的疼痛相关。(4)避免使用抑制胃排空药、钙离子拮剂、茶碱类、抗担碱药、非类固醇抗炎药、多巴胺受体激动剂及地西泮等。
1.2PPI抵抗如质子泵突变、PPI耐药、P4502-C19(CYP2-C19)酶基因多态性(PPI快速代谢表型)、PPI生物利用度(食物、药物)下降等。
1.3其他因素包括胃肠功能降低、十二指肠反流、食管裂孔疝、合并功能性胃肠病、内脏感觉过敏、嗜酸细胞性食管炎、药源性食管损伤、食管相关的自身免疫性皮肤病及精神心理因素[9]等。据研究，自主神经功能紊乱是青年GERD的致病因素，约1/3的GERD患者存在心理问题。幽门螺杆菌根除与GERD发病大多无关，且一般不加重已存在的GERD[4]。据国内一组58例RGERD发病原因分析[10]，在30例明确的发病因素中包括食管高敏性11例，食管功力障碍6例，未按医嘱服药及胆汁反流各4例，生活方式不当3例，食管裂孔疝及BE各1例。高分辨率测压系统下，胃食管交界处双高压条带是GERD复发的预测指标;胃底折叠后伴有食管裂孔疝(距门齿33cm)和BE同时存在，GERD的复发率可高达72%[1]。
2RGERD的治疗策略
GERD治疗的目的是消除症状，提高生活质量，治愈食管炎，预防复发和防止并发症。主要手段为改变生活方式和药物(如PPI)治疗，其中改变生活方式是基础，抑酸为主要措施[4]。关于RGERD的治疗，可采取以下策略。
2.1改变生活方式与调整饮食结构。
2.2优化治疗方案，控制非酸反流(1)更换PPI类型及PPI剂量加倍：据研究，33%的RGERD存在食管异常酸暴露，抑酸治疗不充分。以双倍剂量逐渐减为标准剂量PPI被认为是对大多数RGERD患者的有效治疗措施[11]。经充分的PPI治疗后，GERD患者的症状改善、上皮细胞间隙增宽及升高的促炎性因子可恢复正常[1,4]。(2)减少反流事件[4]：如巴克洛芬、Lesogaberan等。(3)睡前加服H2受体阻滞剂或PPI每日2次用药，可减少NAB。(4)促动力药。(5)内脏感觉调节剂及精神心理治疗。(6)黏膜保护剂：如海藻酸钠可治疗胆汁或胃蛋白酶所致的损伤，其与食管黏膜结合(与黏膜蛋白发生反应)后抑制胃蛋白酶的扩散与活性，并调节免疫功能[4]。
2.3加强抗反流屏障(1)内镜下抗反流治疗：如内镜下缝合(胃食管交界处浆膜对浆膜折叠)、生物聚合物Biopresthes植入、Stretta射频治疗等。(2)近端胃底折叠术[4]。(3)腹腔镜食管磁珠串植入，通过珠间的吸引力辅助下食管括约肌关闭而达抗反流作用。
*基金项目：本课题由重庆市科委资助，项目编号(TK2012-38)
【参考文献】
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10黄四海，雍艳艳.RGERD原因分析及治疗对策.吉林医学，2010，31(18)：2903-2904.
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