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【摘要】 目的 评价低剂量氨基糖苷类抗菌素单次用药与β-内酰胺类抗生素联合应用的抗菌活性及不良反应发生率。方法 根据细菌鉴定及药物敏感试验结果，将门诊或病房内已确诊的69例泌尿系和77例下呼吸道细菌感染的成人患者，分为A、B两组，A组72例给予200mg奈替米星，肌注每日1次和1.0g头孢噻肟钠，每日2次，B组74例组予100mg奈替米星肌注，每日2次和2.0g头孢噻肟钠，每日1次，观察两组疗效及不良反应发生率。结果 A、B两组痊愈率和有效率分别为80.56%（58/72）和91.67%（66/72）与75.68%（56/74）和90.54%（67/74），与B组比较差异无显著性（P>0.05），不良反应发生率分别为1.39%、4.05%，差异无显著性（P>0.05）。结论 低剂量氨基糖苷类抗生素单次用药与β-内酰胺类抗生素联合应用对敏感菌株治疗效果好，呈抗菌协同作用，且可减少毒性反应。
关键词 抗生素 氨基糖苷类 β-内酰胺类 细菌感染
基于抗生素后效应（PAE）理论的产生，近年研究认为将抗生素分为浓度依赖与时间依赖及介于两者之间三类，直接关系到临床用药间隔时间的改变与疗效及毒性作用的大小。如何合理用药、减少细菌的耐药性及毒性作用已成为临床关注的热点，为此我们根据细菌培养及药敏结果，给予低剂量氨基糖苷类抗生素单次用药和β-内酰胺类抗生素联合应用治疗敏感菌引起的急性细菌感染性疾病，观察疗效及毒性反应情况。
1 对象与方法
1.1 病例选择及分组 根据细菌培养鉴定结果和琼脂稀释法药物敏感试验 ［1］ 结果，从门诊或病房内选择急性细菌性感染患者146例，泌尿系感染69例，下呼吸道感染77例，年龄19～68岁，无严重心脏病、肾脏、肝脏、造血系统损害，无β-内酰胺类及氨基糖苷类抗生素过敏史，分为A、B两组，A组72例，泌尿系感染34例，下呼吸道感染38例，其中男32例，女40例，平均年龄（44.2±14.8）岁，B组74例，泌尿系感染35例，下呼吸道感染39例，其中男35例，女39例，平均年龄（42.9±11.7）岁。共得到146株致病菌，对奈替米星及头孢噻肟钠均敏感。
1.2 给药方式 A组给予200mg奈替米星肌注，1日1次，同时给予头孢噻肟钠1.0g于150ml生理盐水中静滴，1日2次。B组给予100mg奈替米星肌注，1日2次，同时给予头孢噻肟钠2.0g于300ml生理盐水中静滴，1日1次。下呼吸道感染者疗程7～14d，泌尿系感染者疗程不少于5d。
1.3 观察指标 逐日观察临床表现，记录血象、体温、尿常规、肾功能、肝功能，下呼吸道感染病人治疗1周后作X线胸片检查;泌尿系感染病人3天检查1次尿常规，细菌学检查，用药前后各做1次致病菌分离鉴定，并对所分离的致病菌用琼脂稀释法进行药物敏感试验。24h尿蛋白定量测定于治疗前后各测定1次。
1.4 疗效判断标准 根据卫生部颁布的《抗菌药物研究指导原则》，按痊愈、显效、进步、无效四级评定，痊愈与显效计为有效，计算有效率;细菌学疗效按清除、未清除、部分清除、替换、再感染五级评定。
1.5 不良反应 按肯定有关、可能有关、可能无关及无法评定五级标准进行评价不良反应与药物的关系，前两者计为不良反应，计算不良反应发生率。
1.6 统计学方法 计数资料用χ 2 检验，计量资料用t检验。
2 结果
2.1 一般资料分析 A、B两组病情程度、感染类型、一般情况差异无显著性。结果见表1。
2.2 临床疗效和细菌学疗效 A、B两组痊愈率和有效率分别为80.56%（58/72）和91.67%（66/72）与75.68%（56/74）和90.54%（67/74）;其中下呼吸道感染、泌尿系感染的痊愈率和有效率在A组分别为71.05%（27/38）和86.84%（33/38）、91.18%（31/34）和97.06%（33/34），在B组分别为 71.79%（28/39）和89.74%（35/39）、80%（28/35）和91.43%（32/35）;治疗后两组细菌清除率分别为90.28%（65/72）和87.84%（65/74），差异无显著性（P>0.05），结果见表2、3。
2.3 不良反应发生率与药物有关的不良反应在A组有1例24h尿蛋白为158mg，在B组有3例24h尿蛋白超出正常范围（本室参考范围0～120mg/24h），分别为184mg、169mg、247mg，其中1例出现轻度恶心，两组无一组出现谷丙转氨酶、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）升高。不良反应发生率分别为1.39%（1/72）、4.05%（3/74），与A组比较χ 2 =0.9728，P>0.05，表明A组不良发生率低于B组，但差异无显著性。
表1 治疗前A、B两组患者一般情况分析 （略）
表2 A、B两组各种疾病致病菌分布情况 略
表3 A、B两组各种疾病治疗情况 略
表4 A、B两组治疗后细菌清除率 略
3 讨论
氨基糖苷类抗生素的肾毒性已众所周知，现行的治疗方案大多1日2次或3次给药，不良反应发生率较高，因此国外目前对氨基糖苷类药物的传统给药方案进行了大胆的改进 ［2］ ，以往常将日剂量分2次或3次给药，现主张日剂量单次给药，抗生素后效应（PAE）是这种给药模式的重要依据之一，关于抗生素如何引起PAE的机制尚未完全明确，其学说之一是抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与菌靶位持续结合，引起细菌非致死性损伤，从而使其位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长 ［3］ ;学说之二是应用抗生素后促进白细胞效应，使菌体变形易于被吞噬细胞识别和吞噬。氨基糖苷类抗生素属于浓度依赖性药物，对革兰氏阴性杆菌有比较满意的PAE，其杀菌作用主要取决于血药浓度的高低，与药物在体内持续时间关系不大，β-内酰胺类抗生素属于时间依赖性，其杀菌作用主要取决于血与组织中药物浓度超过致病菌最低抑菌浓度（MIC）时间，而与药峰浓度关系不大。从本试验可以看出A、B两组痊愈率和有效率分别为80.56%和91.67%与75.68%和90.54%，差异无显著性（P>0.05），说明氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类抗生素联合应用的抗菌活性和PAE均呈协同效应 ［4］ 。因此，从药效学角度考虑将氨基糖苷类剂量集中使用，可使间隔时间延长。β-内酰胺类应缩短用药时间，减少每次用药量。
观察不良反应发生情况可见在常规用量的B组中有3例（4.05%）出现24h尿蛋白增高，而在A组中有1例（1.39%）出现，且值偏低，表明A组不良反应低于B组，但差异无显著性（P>0.05）。在检索的文献中无论动物或人没有发现氨基糖苷类抗生素日剂量单次用药毒性增大的依据，我们采用低剂量会更加安全，且药效不变，不增加肾、耳毒性 ［5］ ，医疗费用明显减少。总之，对于敏感菌引起的中度或重度下呼吸道感染和泌尿系感染采用低剂量氨基糖苷类抗生素联合β-内酰胺类抗生素切实可行，对于其它感染类型疾病如何应用抗生素有待进一步观察。
参考文献
1 叶应妩，王毓三.全国临床检验操作规程.第二版.南京:东南大学出版社，1997，470-570.
2 Zhanel GG，Craing WA.Pharmacodynamics of antimicrohial agents as a basis for determining dosage regimens.Eur J Clin Microbial Infect Dis，1993，12:86-88.
3 Spirey M.The post antibiotic effect.Clin Phar，1992，11:865-875.
4 王睿，刘皈阳，陈迁，等.阿莫西林与庆大霉素或奈替米星联合应用的PAE研究.中国临床药理学与治疗学杂志，1997，2:13-16.
5 张歆刚，刘又宁，王睿.丁胺卡那霉素日剂量单次与分次给药方案的体内药效用毒性比较.中华医学杂志，2002，82（5）:356-358.