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关键词 THF化疗方案 肝肿瘤 肺肿瘤 动脉栓塞化疗
Interventional therapies with the THF based regimen in the malignant tumors
Su Tongyi，Zhu Yanbing，Ni Haiying，et al.
Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang，Hebei050082.
【Abstract】 Objective To observe curative effect and adverse effect of the THF based regimen，which comˉposed of THP/HCPT/5-FU or DDP，in treatment of every kinds of malignant tumors with TAC or TACE.Methods 144patients were eligible to enter the study if they had been confirmed by pathology except the primary liver cancer，they were treated for2～3or4～5times with TAC or TACE by using THF based regimen，and the curative effect and side and toxic effect were observed.Results The total effective rate was54.9%（79/144），overall average survival was18.3months，and the median survival was11～26months.The side and toxic responses were ofⅠ～Ⅲgrade，inˉcluding37（25.7%）nausea and vomiting，and41（28.5%）granulocytopenia.The index of liver function of6（4.2%）patients increased.Conclusion The THF based regimen has better curative effect and less side effect in treating every kinds of malignant tumors.
Key words THF based regimen liver cancer lung cancer TAC TACE
自1996年10月～2003年2月期间，应用由吡喃阿霉素（THP）、羟基喜树碱（HCPT）、5-氟尿嘧啶（5-FU）组成的THF基本联合化疗方案经肿瘤供养血管介入治疗各种类型恶性肿瘤共151例，随访期1～7年。其中资料完整者144例，取得了较好的治疗效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组共151例，其中可评价疗效者144例，后者中男96例，女48例。年龄37～81岁，中位年龄59岁。病种涉及肝癌72例，肺癌35例，胃癌16例，贲门癌8例，食管癌5例，胰腺癌4例，直肠癌3例，输卵管癌1例。诊断后不能手术者59例，手术后复发转移41例，既往有放化疗史但无效并远处转移者71例，转移部位涉及肝转移42例，肺转移29例，骨转移27例，胸腹腔转移17例，脾转移1例。诊断及疗效判定标准按《中国常见恶性肿瘤诊治规范》，除原发性肝癌外，均有病理学诊断依据。全部病人生活质量卡氏评分40分以上，血象、心肺肝肾功能基本正常，具备化疗适应证，无动脉灌注禁忌证，估计生存期超过2个月。治疗后以B超、CT或血管造影为依据客观评价疗效，并再次以卡氏评分标准进行生命质量评估，以便与治疗前比较，毒副反应按WHO统一标准评价。
1.2 治疗方法 应用Seldinger技术，经股动脉穿刺，将导管选入肿瘤供血动脉，如肝癌选肝固有动脉，胃或贲门癌及胰腺癌选腹腔动脉干，肺癌选择支气管动脉，直肠、输卵管癌选髂内动脉等。基本化疗方案为吡喃阿霉素40～60mg/m 2 ，羟基喜树碱25mg/m 2 ，5-氟尿嘧啶0.75g/m 2 ，肺癌患者将5-FU改为顺铂（DDP）70～90mg/m 2 ，灌注化疗药前15min常规入壶静滴盐酸恩丹西酮8mg，如无栓塞禁忌证，灌注化疗药后均给予丝裂霉素C6～10mg加超液化碘油5～15ml行动脉栓塞。2～3次为1个疗程。有效病例可连续应用4～5次。吡喃阿霉素总量160～400mg，平均320mg。用药期间至用药后1个月每周查血象2次，用药后白细胞低于3.0g/L者，给予集落刺激因子（G-CSF）吉赛欣注射液75～150μg/日，皮下注射。至白细胞上升至正常为止。
2 结果
2.1 病种与近期疗效的关系 见表1。
2.2 对生活质量的影响 本组中CR、PR以及MR病例主要的症状均明显改善，表现为疼痛减轻，食欲好转，食量增加，精神转佳。全组病人生活质量治疗前卡氏评分平均46分，治疗后上升为平均68分。治疗前后比较差异具有显著性（P<0.05）。
2.3 毒副反应观察 144例患者介入治疗后主要毒副反应（按WHO分度标准）见表2。
表1116例患者应用THF方案介入治疗后客观疗效与生存期
表2 毒副反应观察 例（%）
3 讨论
3.1 THF基本方案联合用药的理论依据 THF联合方案由吡喃阿霉素、羟基喜树碱、5-氟尿嘧啶或顺铂等药组成。吡喃阿霉素属蒽环类抗肿瘤药，它是在阿霉素（ADM）的氨基糖4′位接上一个四氢吡喃基而组成。此种化学结构的改变使其抗肿瘤活性提高，并能有效对抗耐ADM的肿瘤细胞;且心脏毒性明显降低;它能选择性地作用于肿瘤细胞，从而减少对正常器官的毒性作用;其半衰期短，肿瘤细胞摄取迅速，并能在细胞内保持较高浓度。作为拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂，它通过其分子中的多环结构嵌入到TopoⅡ与DNA结合部位的双链之间，干扰该酶将DNA断端重新接合的功能，造成DNA链断裂损伤，阻碍核酸的合成。药物嵌入DNA的双螺旋链，使肿瘤细胞由G 1 期→S期→G 2 期→M期的增殖周期中到G 2 期便中止，不能进入到细胞分裂期，导致肿瘤细胞死亡。吡喃阿霉素作为新一代半合成蒽环类抗肿瘤抗生素，实验证明其为广谱抗肿瘤药，抗肿瘤活性优于ADM而毒副反应明显降低 ［1］ ，Jean等 ［2］ 比较了THP和ADM在动脉灌注治疗肝癌中的药代动力学及药效学特点，结果表明:THP在动脉给药后癌组织浓度为静脉给药的10.5倍，而ADM仅为静脉给药时的1.9倍;THP的抑瘤率（97±2）%显著高于ADM（42±9）%。有学者 ［3］ 进行了THP与表阿霉素（EPI）在肝癌介入治疗中的对照研究，显示THP抗癌活性优于EPI，且毒副作用较低，患者易于接受。喜树碱类药物为一种来自我国特有植物喜树的生物碱，是迄今为止唯一作用于TopoⅠ的抗癌药。其中羟基喜树碱在基础实验研究中具有肯定的抗肿瘤作用。已证实，它能够抑制TopoⅠ将DNA分子断端重新接合的正常功能，并进一步造成DNA链的断裂损伤，从而控制DNA复制，阻断RNA合成（即转录），干扰细胞分裂周期（延长G 2 期），以 及使染色体DNA产生断裂、降解等各种效应，在机体多种调控蛋白协同作用的综合结果下，最终导致癌细胞的死亡。
5-氟尿嘧啶（5-FU）属抗代谢类抗癌药，为嘧啶拟似剂，可抑制嘧啶核苷的合成，它通过易化的尿嘧啶转运机制快速进入细胞，大量的药物经核糖化和磷酸化反应转变为3个代谢产物，其中的2个三磷酸氟尿嘧啶（5-FUTP）和1个单磷酸脱氧氟尿嘧啶（5-dFUMP）具有抗肿瘤活性。5-FU的细胞毒性在于5-FUTP直接与RNA整合，和（或）5-dFUMP对胸苷合成酶的抑制，从而抑制DNA和RNA的合成。DDP为细胞周期非特异性药物，具有类似烷化剂双功能基团的作用，与细胞内亲核基团结合，主要与DNA链上的碱基作用，改变其正常复制模板的功能，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞分裂。DDP对肺癌治疗具有较好的临床疗效。综上所述，选择既作用于TopoⅡ的吡喃阿霉素又作用于TopoⅠ的羟基喜树碱联合可抑制嘧啶核苷合成的抗代谢药（5-FU）的DNA合成抑制或DDP的抗DNA复制作用，理论上可达到从多个环节抑制恶性肿瘤生长、提高临床疗效的目的。
3.2 经恶性肿瘤供养血管介入治疗的理论基础 （1）肿瘤介入治疗具有区域性优势，这取决于不同抗肿瘤药物的药代动力学参数。研究表明，半衰期短，全身清除率高的药物区域性优势大，如果同时阻断肿瘤供养动脉，可进一步增加区域性优势，吡喃阿霉素、羟基喜树碱、5-FU等均具有上述药代动力学特点，更适合于经肿瘤供养血管介入给药。THP作为新型蒽环类抗肿瘤抗生素，其抗肿瘤谱广，抗肿瘤活性强 ［4］ 。由于它能迅速的弥散且组织对其较强的吸附作用，在组织中具有较高浓度，因此更能提高疗效。（2）介入化疗具备药代动力学优势，动脉化疗可增加药物的输送能力，如有学者根据直接的血液水平测定和曲线下面积计算，5-FU经肝动脉途径灌注后，其血药浓度比经静脉途径给药分别高出8～10倍。（3）随着肿瘤的生长，肿瘤可以发展自身的动脉供血系统，运用介入方法通过肿瘤自供动脉系统，对其进行灌注，在某些脏器肿瘤配合栓塞化疗，使肿瘤局部达到高的血药浓度，同时延长抗肿瘤药物和肿瘤细胞的接触时间，增加局部肿瘤细胞对