间羟基苯甲醛合成工艺的改进

    间羟基苯甲醛（Ⅰ）是合成抗胃溃疡罗沙替丁的中间体。文献报道的合成方法有:（1）Woodward RB报道的以苯甲醛为原料，经硝化、还原、重氮化水解而得，收率较低 ［1］  ;（2）Oi Tatsu以间羟基苯甲醇为原料经氧化而得，方法似简单，但原料价高，无实用价值 ［2，3］  ;（3）以间甲酚为原料，经酰化、卤化、水解反应而得。对卤化反应曾一民、南柱石以溴为卤化剂，在紫外光照射下进行甲基溴化得间乙酰氧基-α-二溴甲苯 ［4］  。我们参照Iriuchijima Shinobu、Itsuda Hiˉroshi报道的文献 ［5，6］  ，改以氯为卤化剂，催化氯化得间乙酰氧基苄（Ⅳ）和间乙酰氧基-α-二氯甲苯（Ⅴ）。不经分离、直接与乌洛托品反应，然后酸性水解得（Ⅰ）。用氯气氯化具有温度低，三氯化物生成少，中间产物（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）不必分离，收率高，成本低等优点。Itsuda Hiroshi报道的文献于水解反应后，以氯仿提取（Ⅰ） ［6］  ，我们发现（Ⅰ）在氯仿中溶解度不大，而直接冷却，析出粗品，再于热水中重结晶，简化了操作。
   
　　1 间乙酰氧基甲苯（Ⅲ）
   
　　参照Oi Tatsu报道的文献制备 ［2］  ，收率90%，气相含量≥98%。
   
　　2 间乙酰氧基氯苄（Ⅳ）及间乙酰氧基-α-二氯甲苯（Ⅴ）

　　于250ml四口瓶中加入间乙酰氧基甲苯（Ⅲ）（24g，0.16mol）、CCl 4 （80ml）和催化剂（0.8g），加热至回流，缓缓通入氯气，约2～3h结束。回收溶剂得氯化混合物（36g），气相色谱测得（Ⅳ）含量50%，（Ⅴ）含量40%～42%，不经分离直接用于下步反应。反应如下。

　　3 间羟基苯甲醛（I）
   
　　将上述混合物溶于乙醇（150ml）中，按（Ⅳ）含量折算，投入乌洛托品（19.5g，0.11mol），回流1h。减压回收乙醇。残留物加水（100ml），用氯仿（60ml×3）提取。油层回收氯仿，所得残液加水（150ml），用浓HCl调至pH2～3，回流1.5h。冷却，结晶过滤得粗品，用10倍水重结晶得成品Ⅰ（11.2g，57.4%）（以Ⅲ计算），MP:103℃～105℃，含量>99%。IR光谱与曾一民、南柱石报道的文献值一致 ［4］  。

　　参考文献
    
　　1 Woodward RB.Synthesis of m-Hydroxybenzaldehyde.Organic Syntheˉsis，1955，3:453.

    2 Oi Tatsu.Production of m-Hydroxybenzaldehyde.（日本公开特许公 报62-61941）CA1987，107:154073r.

    3 Oi Tatsu.Production of m-Hydroxybenzaldehyde.（日本公开特许公报63-93745）CA1989，110:1728725s.

    4 曾一民，南柱石.间羟基苯甲醛的合成.现代应用化学，1995，11（6）:17.

    5 Iriuchijima Shinobu.Production of both tertiary amine and aldehyde（日本公开特许公报61-212529），CA1987，106:119448z.

    6 Itsuda Hiroshi.Production of hydroxybenzaldehyde.（日本公开特许公报62-155236）CA1987，107:217243u. 

　　作者单位:110034辽宁沈阳沈阳医学院医学基础部化学教研室
   
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